目的  系统评价围手术期应用糖皮质激素对肝切除患者术后应激反应及并发症的影响。

方法  计算机检索PubMed、Cochrane Library、Web of Science、Embase、SinoMed、WanFang Data、CNKI和VIP数据库，搜集关于肝切除患者围手术期应用糖皮质激素的随机对照试验（RCT），检索时限均为建库至2025年4月30日。由2名研究者独立筛选文献、提取数据并评价纳入研究的偏倚风险后，采用RevMan 5.4软件进行Meta分析。

结果  共纳入15个RCT，包括1 332例患者。Meta分析结果显示，与对照组相比，糖皮质激素组患者术后总并发症发生率[RR=0.73，95%CI（0.62，0.87），P＜0.001]、术后感染发生率[RR=0.59，95%CI（0.38，0.91），P=0.02]、肝衰竭发生率[RR=0.66，95%CI（0.45，0.98），P=0.04]均较低，C反应蛋白[SMD=-0.83，95%CI（-1.02，-0.65），P＜0.001]、白细胞介素-6 [SMD=-0.99，95%CI（-1.17，-0.80），P＜0.001]等炎症因子水平均较低，术后总胆红素[SMD=-0.59，95%CI（-0.88，-0.29），P＜0.001]、天冬氨酸转氨酶[SMD=-0.96，95%CI（-1.59，-0.33），P=0.003]、丙氨酸转氨酶[SMD=-1.20，95%CI（-2.16，-0.24），P=0.01]水平等肝功能指标均较低；糖皮质激素组患者住院时间较短[MD=-1.24，95%CI（-2.43，-0.05），P=0.04]。

结论  当前证据显示，围手术期应用糖皮质激素可显著降低肝切除患者术后总并发症及感染、肝衰竭发生率，减少炎症因子释放，促进术后肝功能恢复，缩短住院时间，促进患者术后恢复。

肝切除术（liver resection，LR）是治疗肝胆良、恶性疾病的主要手术方法，尤其在肿瘤治疗中应用广泛[1]。随着快速康复理念在肝脏外科不断发展，LR及围手术期护理措施也在持续优化，但术后较高的复发率和死亡率仍是亟待解决的问题，患者常面临多种并发症及过度炎症反应的困扰。腹部大手术引发的术后应激反应会造成机体创伤，促使肿瘤坏死因子α和白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）分泌增加[2]，进而触发全身炎症反应。有研究[3]显示，IL-6水平升高与并发症发生率上升及住院时间延长显著相关。此外，LR期间为控制出血量而采用的肝蒂钳夹术（Pringle手法），会增加氧化应激和全身炎症反应，造成肝功能损害，诱发缺血再灌注损伤（ischemia-reperfusion injury，IRI）。IRI可激活免疫与炎症反应，引发微血管炎，最终可能导致肝脏代谢紊乱[4]。同时，血清丙氨酸转氨酶（alanine aminotransferase，ALT）和天冬氨酸转氨酶（aspartate aminotransferase，AST）升高也与肝损伤及炎症反应密切相关[5]。术后并发症是影响患者生活质量的主要因素，其中肝功能衰竭是LR术后常见的严重并发症，也是导致患者术后死亡的重要原因[6]。因此，如何减轻LR术后炎症反应、降低并发症发生率，已成为LR围手术期管理的重点。目前，已有多种减少LR术后炎症反应的方法被报道，如选择性或间歇性静脉钳闭的肝脏血流阻断方式，可减少IRI，降低术后并发症发生风险[7]。糖皮质激素作为一类强效抗炎药物，近年来在LR围手术期的应用逐渐受到关注。Shimada等 [8]首次报道了LR围手术期应用糖皮质激素可减轻术后应激反应，降低血清IL-6水平，从而减轻IRI、促进术后肝功能恢复，提高患者生存率。已有Meta分析[9-11]证实糖皮质激素在心脏、食管及腹部手术患者中应用的有效性，但在LR围手术期的安全性及有效性仍缺乏系统评价。本研究拟系统检索LR围手术期应用糖皮质激素的随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）文献，通过Meta分析方法评价围手术期应用糖皮质激素对LR患者术后应激反应及并发症的影响，为临床实践提供更可靠的证据支 持。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 研究类型

RCT。

1.1.2 研究对象

需行肝段、肝叶及半肝切除等LR的患者，年龄≥18岁，未进行肝移植。

1.1.3 干预措施

试验组围手术期静脉使用甲泼尼龙（methylprednisolone，MP）、地塞米松、氢化可的松等糖皮质激素类药物，不限品种和剂量；对照组采用安慰剂或空白对照。

1.1.4 结局指标

主要结局指标为术后总并发症及其他并发症（如感染、肝衰竭、胆瘘等）发生率；次要结局指标为术后炎症因子水平[C反应蛋白（C-reactive protein，CRP）、IL-6]和术后肝功能[总胆红素（total bilirubin，TBIL）、AST、ALT]、住院时间等指标。

1.1.5 排除标准

研究涉及以下任一项即可排除：①重复发表的文献；②数据经转换后仍无法满足要求的文献；③非中英文文献；④无法获取全文的文献。

1.2 文献检索策略

计算机检索PubMed、Cochrane Library、Web of Science、Embase、SinoMed、WanFang Data、CNKI和VIP数据库，搜集关于LR患者围手术期应用糖皮质激素的RCT，检索时限均为建库至2025年4月30日。同时，手工检索纳入研究的参考文献。以自由词和主题词结合的方式检索。中文检索词包括：类固醇、糖皮质激素、肝脏手术、肝切除术、肝脏切除等；英文检索词包括：steroids、glucocorticoid、liver surgery、hepatectomy、liver resection。以PubMed数据库为例，其具体检索策略见框1。

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  框图1 PubMed检索策略

  Box 1.Search strategy in PubMed

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1.3 文献筛选与资料提取

由2名研究者独立筛选文献、提取资料并交叉核对。如遇分歧，则咨询第3名研究者协助判断。文献筛选时首先阅读文题和摘要，在排除明显不相关的文献后，进一步阅读全文，以确定最终是否纳入。资料提取内容包括：①纳入研究的基本信息，如文献题名、发表日期、第一作者、研究类型；②研究对象的基线特征，如样本量、患者年龄和性别；③干预组和对照组的干预措施；④偏倚风险评价的关键要素；⑤所关注的结局指标和结果测量数据。

1.4 纳入研究的偏倚风险评价

采用Cochrane 偏倚风险评估工具1.0（risk of bias 1.0，RoB 1.0）[12]对纳入的RCT进行偏倚风险评价，评价内容包括随机序列的产生、分配隐藏、参与者盲法、测量者盲法、数据完整性、选择性报告、其他偏倚7个方面。2名研究者对纳入研究的偏倚风险进行评价并交叉核对结果，如遇分歧，由第3名研究者决定。

1.5 统计学分析

采用RevMan 5.4软件进行Meta分析。计数资料采用相对危险度（relative risk，RR）作为效应分析统计量，当计量资料结局指标的测量方法与单位完全相同时采用均数差（mean difference，MD）作为效应分析统计量，当计量资料结局指标的测量方法或单位不同时采用标化均数差（standardized mean difference，SMD）作为效应分析统计量，各效应量均给出其点估计值和95%置信区间（confidence interval，CI）。纳入研究结果间的异质性采用Q检验进行分析，同时结合I²定量判断异质性大小。若各研究结果间无统计学异质性（P＞0.1且I²＜50%）时，则采用固定效应模型进行Meta分析；若各研究结果间有统计学异质性（P≤0.1或I²≥50%）时，则进一步分析异质性来源，在排除明显临床异质性的影响后，采用随机效应模型进行Meta分析，检验水准设为α=0.05。同时，进行敏感性分析验证结果的稳定性。若纳入文献超过10篇时，通过绘制漏斗图评估发表偏倚。

2 结果

2.1 文献筛选流程及结果

初检共检索到1 625篇相关文献，其中通过参考文献获得4篇文献，经逐层筛选，最终纳入15篇文献[13-27]。文献筛选流程见图1。

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  图1 文献筛选流程及结果

  Figure 1.Literature screening process and results

  注：a所检索的数据库及检出文献数具体如下：PubMed（n=630）、Embase（n=93）、Cochrane Library（n=215）、Web of Science（n=161）、SinoMed（n=168）、WanFang Data（n=202）、CNKI（n=84）、VIP（n=68）。

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2.2 纳入研究的基本特征

纳入15个RCT，包括12篇英文文献，3篇中文文献，发表年份为2003—2022年，共包含1 332例LR患者，糖皮质激素组672例，对照组660例。纳入研究的基本特征见表1。

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  表格1 纳入研究的基本特征

  Table 1.Basic characteristics of the included studies

  注：MP. 甲泼尼龙（methylprednisolone）；POD. 术后天数（post-operative day）；NS. 0.9% 氯化钠注射液（normal saline）；GS. 葡萄糖注射液 （glucose solution）；-. 未提及。

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2.3 纳入研究的偏倚风险评价结果

纳入研究中，10项研究[14-18, 20, 23, 25-27]详细描述了随机分组方式，4项研究[13, 19, 21-22, 26]提及随机但未说明具体方法，1项研究[19]的随机序列产生对应的选择偏倚被评为高风险。8项研究[13-14, 16-18, 20, 23-24]采用密闭信封进行分配隐藏，被评为低风险；3项研究[21-22, 26]的分配隐藏被评估为高风险。8项研究采用盲法[13-18, 22-23]，4 项研究[13, 19, 24-25]对象与实施者盲法被评为高风险，2项研究[21, 27]结局评估者盲法被评为高风险。1项研究[14]的数据完整性对应的失访偏倚为不清楚，其他研究的失访偏倚均被评为低风险；1项研究 [22]的报告偏倚评为不清楚，其他研究均被评为低风险；1项研究[22]的其他偏倚被评为高风险，2项研究[15, 20]的其他偏倚被评为不确定，其他研究被评为低风险。纳入研究的偏倚风险评价结果见图2。

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  图2 纳入研究的偏倚风险评价结果

  Figure 2.Results of bias risk assessment of the included studies

  注：A. 总体评估；B. 单个研究评估。

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2.4 Meta分析结果

2.4.1 总并发症发生率

共纳入13项研究[13-16, 18-25, 27]。各研究间无统计学异质性（P=0.32，I²=12%），采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，糖皮质激素组术后总并发症发生率低于对照组[RR=0.73，95%CI（0.62，0.87），P＜0.001]。见图3。

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  图3 2组患者术后总并发症发生率比较的Meta分析

  Figure 3.Meta-analysis of the incidence of total complications in 2 groups

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2.4.2 其他并发症（感染、肝衰竭、胆瘘）发生率

11项研究[13-14, 18, 20-27]报道了术后感染发生率，各研究间无统计学异质性（P=0.91，I²=0%），采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，糖皮质激素组术后感染发生率低于对照组[RR=0.59，95%CI（0.38，0.91），P=0.02]。10项研究[13-14, 16-18, 20, 23-26]报道了术后肝衰竭发生率，各研究间无统计学异质性（P=0.99，I²=0%），采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，糖皮质激素组术后肝衰竭发生率低于对照组[RR=0.66，95%CI（0.45，0.98），P=0.04]。8项研究[13-14, 18, 20, 22-24, 26]报道了术后胆瘘发生率，各研究间无统计学异质性（P=0.63，I²=0%），采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，糖皮质激素组术后胆瘘发生率与对照组无统计学意义[RR=1.14，95%CI（0.76，1.72），P=0.53]。见图4。

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  图4 2组患者术后感染发生率比较的Meta分析

  Figure 4.Meta-analysis of the incidence of postoperative infections in 2 groups

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2.4.3 炎症因子水平（CRP、IL-6）

6项研究[16, 20, 22, 24-26]报道了术后CRP水平，各研究间无统计学异质性（P=0.41，I²=2%），采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，糖皮质激素组术后CRP水平低于对照组[SMD=- 0.83，95%CI（-1.02，-0.65），P＜0.001]。7项研究 [13, 16, 21-22, 24-26]报道了术后IL-6水平，各研究间有统计学异质性（P＜0.1，I²=77%），采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示，糖皮质激素组术后IL-6水平低于对照组[SMD=-0.99，95%CI（-1.17，-0.80），P＜0.001]。见图5。

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  图5 2组患者术后炎症因子水平比较的Meta分析

  Figure 5.Meta-analysis of postoperative inflammatory factor levels in 2 groups

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2.4.4 术后肝功能情况

14项研究[13-22, 24-27]报道了LR术后TBIL水平，各研究间有统计学异质性（P＜0.1，I²=82%），采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示，糖皮质激素组术后TBIL水平低于对照组[SMD=-0.59，95%CI（-0.88，-0.29），P＜0.001]。8项研究[13, 19, 21-22, 24-27]报道了术后AST水平，各研究间有统计学异质性（P＜0.1，I²=90%），采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示，糖皮质激素组术后AST水平低于对照组[SMD=-0.96，95%CI（-1.59，- 0.33），P=0.003]。8项研究[13, 19, 21-22, 24-27]报道了术后ALT水平，各研究间有统计学异质性（P＜0.1，I²=95%），采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示，糖皮质激素组术后ALT水平低于对照组[SMD=-1.20，95%CI（-2.16，-0.24），P =0.01]。见图6。

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  图6 2组患者术后肝功能恢复情况比较的Meta分析

  Figure 6.Meta-analysis of postoperative hepatic function recovery in 2 groups

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2.4.5 住院时间

共纳入13项研究[13-22, 24, 26-27]。各研究间有统计学异质性（P＜0.1，I²=65%），采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示，糖皮质激素组住院时间（d）少于对照组[MD=-1.24，95%CI（-2.43，-0.05），P=0.04]。见图7。

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  图7 2组患者术后住院时间比较的Meta分析

  Figure 7.Meta-analysis of length of hospitalisation in 2 groups

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2.5 敏感性分析

通过逐一剔除每项研究来评估研究对汇总结果的影响，其中，术后TBIL水平这一指标异质性最高，逐一剔除各项研究进行敏感性分析。结果显示，当剔除3项研究[13, 25, 27]后，各研究间统计学异质性降低（P=0.06，I²=43%），且结果仍提示糖皮质激素组术后TBIL水平显著低于对照组，差异有统计学意义[SMD=-0.32，95%CI（-0.45，-0.18），P＜0.001]，见图8。其余指标在排除任一研究后的合并结果未发生明显改变，表明结果稳定性较好。

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  图8 2组患者术后TBIL的敏感性分析

  Figure 8.Sensitivity analysis of post-operative TBIL in 2 groups

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2.6 发表偏倚

针对术后总并发症发生率这一结局指标绘制漏斗图进行发表偏倚检验。结果显示，散点均位于倒置三角内，且左右大致对称分布，提示存在发表偏倚的可能性较小，见图9。

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  图9 术后总并发症发生率的漏斗图

  Figure 9.Funnel plot of total complications

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3 讨论

随着肝脏外科技术的发展和成熟，LR广泛应用于临床，是治疗符合条件的肝胆良、恶性疾病患者的主要方法[1]。尽管围手术期护理取得了进展，LR术后死亡率显著下降，但LR术后并发症的发生率仍普遍存在[28]，且术后并发症是影响患者生活质量的主要因素[3]。其中，肝衰竭是LR术后常见且严重的并发症，也是患者术后死亡的主要原因。LR术后炎症反应程度与肝组织损伤有密切的相关性，寻求行之有效地减少和控制LR术后炎症反应的干预措施，有利于降低LR术后并发症，尤其是降低肝衰竭的发生风险，促进术后肝功能恢复，从而促进患者平稳、快速康复。

由于LR手术创伤引起的微血管损伤、炎症级联反应导致免疫功能受损、内脏缺血时间长、存在术中出血和低血压等原因，LR术后并发症，尤其是感染性并发症仍居高不下[26-27]。据报道，围手术期应用糖皮质激素药物可以通过减少炎症介质抑制全身炎症和氧化应激来减轻胰腺切除术、心脏手术患者的全身炎症反应，降低术后并发症[29]，还可以调节免疫系统的功能，减少炎症细胞的浸润和活化，进一步减轻炎症反应和改善肝功能。本Meta分析表明，糖皮质激素可以降低LR术后总体并发症、感染性并发症和肝功能衰竭的发生率。有研究表明[30]，糖皮质激素有增加感染并发症的潜在风险，但本Meta分析没有发现糖皮质激素组感染并发症的增加，本研究结果可为糖皮质激素的临床使用提供一定的理论支持。

炎性细胞因子是介导LR术后一系列不良事件的核心介质，不仅参与IRI、凝血酶原活化、术后器官功能障碍及手术应激相关免疫反应，更可直接介导急性肝脏炎症，因此抑制炎性细胞因子水平是改善术后炎症状态、保护肝功能及降低并发症发生率的关键。其中，IL-6作为关键促炎因子，除介导肝脏炎症外，还被证实可诱导高凝状态及弥散性血管内凝血[31]，进一步加剧术后不良结局。本Meta分析结果显示，围手术期应用糖皮质激素可显著降低LR患者术后CRP及IL-6水平，其核心机制可能为糖皮质激素通过抑制上游促炎因子释放，间接减少以IL-6为代表的炎性细胞因子分泌。这一机制也得到动物实验[3]证据的支持——MP可通过减少炎性细胞因子的产生与释放，降低弥散性血管内凝血的发生风险，从侧面印证了糖皮质激素通过调控炎性细胞因子改善LR患者预后的作用路径。

在肝功能恢复方面，AST、ALT作为肝细胞损伤标志物，其水平常在术后早期达到峰值，TBIL升高可预测术后肝功能障碍，是围手术期结局的重要决定因素[1]。LR术后TBIL、AST、ALT的水平受肝缺血和手术持续时间的影响[1]。TBIL是评价术后肝功能障碍的重要指标，对肝脏再生也有很大影响。14项研究报告了LR术后TBIL水平，共涉及1 157例患者。Meta分析结果显示，围手术期使用糖皮质激素药物可降低LR患者术后血清TBIL、AST、ALT水平，表明使用糖皮质激素药物可以减轻LR术后肝损伤，减少术后高胆红素血症的发生，从而改善患者预后。本研究观察到术后AST（I²=90%）、ALT（I²=95%）水平的高异质性可能由以下几个因素导致：首先，本研究纳入文献干预方式存在差异，如糖皮质激素类药物的品种、剂量和用药时机不统一；其次，患者人群和LR方式和部位的差异；最后，纳入研究的方法学质量存在差异。这一现象表明，糖皮质激素在LR中的应用效果可能受到多种复杂因素的影响，未来需要针对更同质化的患者群体和标准化治疗方案进行进一步研究。

本研究还发现围手术期应用糖皮质激素有利于缩短患者住院时间，有利于缓解医院病床紧张，节约医疗资源。这可能得益于糖皮质激素通过抑制炎症介质的释放和表达，减轻肝脏和其他器官的缺血再灌注损伤，从而降低术后并发症的发生率。此外，糖皮质激素还能调节免疫系统的功能，减少炎症细胞的浸润和活化，进一步减轻炎症反应。这些机制共同作用，缩短了患者住院时间，促进了患者的术后恢复。

本Meta分析纳入文献中有多种不同的糖皮质激素给药方案。其中，6项研究使用MP 500 mg；2项研究使用500 mg氢化可的松给药至术后第3天，逐步减少剂量；2项研究采用MP 30 mg·kg^-1；1项研究采用MP 10 mg·kg^-1；3项研究采用地塞米松治疗。遗憾的是，本研究未针对不同制剂、剂量或用药时机进行亚组分析，且纳入研究中均未对不同糖皮质激素方案进行直接比较，因此当前证据尚不足以明确最佳干预方案。需要强调的是，尽管500 mg MP是纳入研究中应用最广泛的方案，但基于现有数据直接推荐该方案仍欠严谨。未来研究需优先开展不同糖皮质激素方案的头对头比较，并通过亚组分析明确不同方案的适用人群，为临床精准用药提供高质量证据。

需补充说明的是，尽管本研究未专门分析糖皮质激素的不良反应，但现有相关研究证据可提供参考：Glanemann等[32]证实术前应用糖皮质激素对LR术后肝脏再生无显著不利影响；Sauerland等[33]的Meta分析也显示，手术患者使用糖皮质激素未增加总体不良反应发生率。Hasegawa等[16]发现糖皮质激素会增加患者的血糖，因此禁止在糖尿病患者中使用，这为临床用药的安全性把控提供了重要参考。

本研究的局限性：①所纳入的文献大多来自中国和日本等东亚地区，其他地区的文献较少，可能对结果的外部效度产生一些影响；②LR的方式、范围和肝血流阻断时间因研究而异，这可能会产生异质性并影响结论；③虽然本文纳入研究均为RCT，但部分研究未阐述随机分组方式、分配隐藏及盲法，导致方法学质量降低；④纳入患者的基础疾病和肝功能分级不同，导致手术应激反应和缓解程度不同，对术后并发症、住院时间和术后肝功能恢复有影响；⑤纳入的文献均对LR患者短期结果进行了报道，但都未进行随访，缺乏再入院率、复发率等术后长期效益的相应指 标。

综上，本研究显示围手术期应用糖皮质激素可显著减少LR患者术后总并发症及感染、肝衰竭发生率，减少炎症因子释放，促进术后肝功能恢复，缩短住院时间，促进患者术后恢复。目前的证据表明，围手术期糖皮质激素治疗具有一定的推广价值，但临床尚未形成LR围手术期糖皮质激素治疗的统一标准，建议临床工作者参照专家共识、专业指南制定统一规范的LR围手术期糖皮质激素药物治疗方案，同时制定更高方法学质量的、大样本的RCT，并延长随访时间，以探讨糖皮质激素药物治疗对LR患者的近、远期疗效。

利益冲突声明：作者声明本研究不存在任何经济或非经济利益冲突。

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