目的  探讨患者术后镇痛使用丙帕他莫导致药物性肝损伤（DILI）的特点及影响因素，为临床合理用药提供参考。

方法  收集2022年1月—2024年6月我院接受外科手术治疗且使用丙帕他莫的住院患者相关资料进行回顾性分析，通过设定纳入和排除标准筛选病例，对患者的一般资料、用药信息、用药前后肝功能指标、合并疾病与合并用药等因素进行统计分析，评估丙帕他莫DILI发生率和影响因素，并对其相关危险因素进行多因素Logisitic回归分析。

结果  共抽样7 579例患者，纳入满足要求患者2 114例，其中DILI患者531例（25.1%），临床表现以肝功能指标异常为主，包括丙氨酸转氨酶升高 379例（71.4%），天冬氨酸转氨酶升高197例（37.1%），碱性磷酸酶升高 209例（39.4%），总胆红素升高92例（17.3%）。单因素分析显示，DILI组与非DILI组患者的性别、身高、年龄、体重、身体质量指数（BMI）、丙帕他莫用药时长、总用药剂量、合并使用经肝代谢的抗菌药物、既往肝脏病史等指标差异有统计学意义（P＜0.05）。多因素Logistic回归分析结果显示，患者性别、BMI、丙帕他莫总用药剂量、肝脏相关性疾病、合并使用经肝代谢的抗菌药物是丙帕他莫DILI发生的独立危险因素（P＜0.05）。

结论  丙帕他莫用于术后镇痛存在肝损伤风险，尤其在男性、肥胖、高剂量用药、有肝基础疾病及合并经肝代谢抗菌药物的患者中风险更为突出。临床应用中应加强肝功能监测，严格把握用药剂量与疗程，避免与具有肝毒性的药物联用，保障用药安全。

丙帕他莫作为对乙酰氨基酚的前体药物，具有较强的水溶性，静注或肌注后可迅速水解，释放出对乙酰氨基酚而发挥解热镇痛作用[1-2]。2006年注射用丙帕他莫在中国上市，用于外科术后疼痛及发热的短期治疗。尽管丙帕他莫在常规剂量下被认为是安全的，但有文献报道[3-4]显示其可能引起肝损伤，尤其是与其他药物联合使用时。目前关于丙帕他莫所致药物性肝损伤（drug-induced liver injury，DILI）的研究相对较少，为探究丙帕他莫与DILI的相关性，本研究采用回顾性分析方法，对上海交通大学医学院附属新华医院外科术后使用丙帕他莫的住院患者进行数据分析，了解真实世界中丙帕他莫使用后DILI的发生率和影响因素，以期为丙帕他莫的临床安全使用提供参考依据。

1 资料与方法

1.1 资料来源

回顾性收集2022年1月—2024年6月上海交通大学医学院附属新华医院接受外科手术治疗且使用丙帕他莫（山东鲁抗医药股份有限公司，规格：1 g；山西振东泰盛制药有限公司，规格：2 g）的住院患者相关资料。病例纳入标准：①接受外科治疗且使用丙帕他莫的住院患者；②接受肝酶指标检测。排除标准：①医嘱开立前未查肝酶指标；②医嘱开立48 h后未查肝酶指标；③医嘱停止后检查肝酶指标时间＞7 d；④合并使用化疗药物或因肝酶基线值异常而预防使用保肝药物者。本研究方案已获得上海交通大学医学院附属新华医院伦理委员会审批（伦理批件号：XHEC-D-2025-043），并豁免患者知情同意。

1.2 DILI诊断标准

1.2.1 肝损伤判定标准

参考《中国药物性肝损伤诊治指南（2023年版）》[5]制定肝损伤判定标准：①基线肝酶正常者，用药后出现丙氨酸转氨酶（alanine aminotransferase，ALT）≥51 U·L^-1，天冬氨酸转氨酶（aspartate aminotransferase，AST）≥60 U·L^-1，碱性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）≥127 U·L^-1，总胆红素（total bilirubin，TBIL）≥23 μmol·L^-1，符合以上任意一项；②基线肝酶异常者，用药后出现肝酶较基线平均水平升高超过1倍，即ALT升高超过50 U·L^-1，AST升高超过60 U·L^-1，ALP升高超过127 U·L^-1，TBIL升高超过23 μmol·L^-1，满足以上任意一项。

1.2.2 丙帕他莫与肝损伤的关联性评价标准

依据我国《药品不良反应报告和监测管理办法》[6]中的关联性评价标准评估丙帕他莫与肝损伤不良反应的关联性，评估结果为可能有关、很可能有关及肯定有关的视为DILI。

1.2.3 严重肝损伤判断标准

依据《中国药物性肝损伤诊治指南（2023年版）》标准[5]，①重度肝损伤：ALT≥250 U·L^-1或ALP≥250 U·L^-1且TBIL≥44 μmol·L^-1，或有症状性肝炎并达到国际标准化比值≥1.5、腹水和/或肝性脑病、病程＜26周等任一情况，且无肝硬化、DILI导致的其他器官功能衰竭；② 致命肝损伤：因DILI死亡，或需接受肝移植才能生存。以上2种情况判定为严重肝损伤。

1.3 数据收集与分析

使用结构化查询语言（structured query language，SQL）和FineReport 10.0报表工具从合理用药数据库（数据库版本：oracle11g）进行数据提取，收集患者基本信息[年龄、性别、身高、体重、身体质量指数（body mass index，BMI）、诊断]、用药信息（丙帕他莫用药剂量、用药天数、其他合并用药信息）、用药前后肝功能指标（用药前肝酶取值：丙帕他莫用药前最后一次肝酶检查；用药后肝酶取值：丙帕他莫用药48 h后最近的一次肝酶检查）。

由2名具备中级职称的药学人员分别对收集到的病例进行筛选，对纳入患者的临床资料进行分析评价。如遇意见分歧，通过讨论或请第3名高级职称药学专家评议后达成共识。将符合DILI诊断标准的病例纳入DILI组，其他病例纳入非DILI组。

1.4 统计学分析

采用SPSS 25.0软件进行数据分析。计量资料行正态性分布检验，不符合正态分布的以M （P₂₅，P₇₅）描述，组间比较采用秩和检验；计数资料以n/%表示，组间比较采用χ²检验。采用 Logistic 回归模型分析影响因素。P＜0.05为差异有统计学意义。

对收集的患者基本信息、用药信息、用药前后肝功能指标等数据资料进行单因素分析，评估其与研究结局之间的关联性。对单因素分析中有统计学意义的变量，进一步纳入多因素Logistic回归模型中，以识别独立预测因素。并对2组相关数据进行统计和分析。

2 结果

2.1 患者一般资料

共抽样7 579例患者，符合纳入标准患者2 114例，其中男性1 098例，女性1 016例；中位年龄为62（52，69）岁，中位体重为63（55，71）kg，中位身高为165（159，171）cm，中位BMI为23.18（21.06，25.34）kg·m^-2。注射用丙帕他莫单次给药剂量范围为0.5~2 g，其中2 087例（98.7%）患者剂量为每次2 g；用药时长中位数为3.5（2.0，5.0）d，用药总剂量中位数为12.0（7.0，19.0）g。主要合并疾病以呼吸系统疾病（1 206例，57.0%）为主，其次为高血压（602例，28.5%）等。合并用药主要以抗菌药物（2 064例，97.6%）、非甾体抗炎药（1 095例，51.8%）为主。

2.2 DILI发生情况

2 114例患者中有531例发生DILI，占比25.1%。临床表现主要以肝功能指标异常为主，包括ALT升高 379例（71.4%），AST升高197例（37.1%），ALP升高 209例（39.4%），TBIL升高92例（17.3%）。所有DILI病例均不符合严重肝损伤标准。

2.3 单因素分析

将DILI组患者（531例）和非DILI组患者（1 583例）的各项指标进行比较，结果见表1。2组患者的年龄、性别、身高、体重、BMI、丙帕他莫用药时长、丙帕他莫总用药剂量、合并使用经肝代谢的抗菌药物、既往肝脏病史等指标差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

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  表格1 2组患者各项指标比较的单因素分析[n（%），M（P25，P75）]

  Table 1.Univariate analysis of indicators between the two groups [n (%)，M (P25, P75)]

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2.4 多因素Logistic回归分析

基于单因素分析结果，以丙帕他莫用药后是否发生DILI为因变量（未发生=0，发生=1），以患者年龄、性别、BMI、丙帕他莫用药总剂量、肝脏相关性疾病、合并使用经肝代谢的抗菌药物为自变量，进行多因素Logistic回归分析。结果显示，性别、BMI、丙帕他莫用药总剂量、肝脏相关性疾病、合并使用经肝代谢的抗菌药物等因素是丙帕他莫用药后肝功能异常的独立危险因素（P＜0.05），见表2。

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  表格2 多因素Logistic回归分析结果

  Table 2.Multivariate Logistic regression analysis results

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2.5 经肝代谢抗菌药物合并使用情况与DILI发生率

分别比较非DILI组和DILI组患者合并使用经肝代谢抗菌药物情况，结果见表3。头孢哌酮舒巴坦、左奥硝唑、甲硝唑等药物合并使用较多；而DILI发生率较高的合并使用抗菌药物依次为阿奇霉素、头孢哌酮舒巴坦、莫西沙星，其中阿奇霉素用药例数较少，发生率有待进一步验证。

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  表格3 2组患者合并使用经肝代谢抗菌药物情况

  Table 3.Antibiotic use via hepatic metabolism in both groups

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3 讨论

丙帕他莫是一种具有解热镇痛作用的前体药物，静脉注射后可迅速水解为对乙酰氨基酚及N， N-二乙基甘氨酸。对乙酰氨基酚主要经肝脏代谢，约60%~80%与葡萄糖醛酸结合后通过尿液排泄。该代谢过程可能引发肝功能异常，尤其是在过量给药时，可因谷胱甘肽耗竭而导致严重肝损伤[7]。研究[8]表明，高龄、肥胖、长期饮酒、营养不良、合并用药以及基础肝病等因素可增加对乙酰氨基酚所致肝损伤的易感性，部分因素通过诱导肝脏CYP2E1酶活性，促进丙帕他莫（对乙酰氨基酚）转化为毒性中间代谢物N-乙酰对苯醌亚胺，从而加剧肝毒性[9]。

本研究回顾性分析2 114例术后接受丙帕他莫镇痛的患者，结果显示DILI发生率为25.1%，提示该药在术后镇痛中存在不可忽视的肝损伤风险。肝损伤临床表现以生化指标异常为主，ALT升高最常见（71.4%），其次为ALP（39.4%）和AST（37.1%），TBIL升高比例较低（17.3%），未出现严重肝损伤病例。上述特征与对乙酰氨基酚肝毒性临床表现[10]相符，进一步支持丙帕他莫作为前体药物在体内代谢后引发类同肝毒效应的可能性。

单因素及多因素分析结果均表明，男性、较高BMI、较大用药总剂量、既往肝脏疾病史以及合并使用经肝代谢的抗菌药物是丙帕他莫所致DILI的独立危险因素。既往关于对乙酰氨基酚相关DILI的研究提示，年龄≥70岁[11]、严重肝病史[11]、血脂异常[12]、过量酒精摄入[13]、非酒精性脂肪性肝病[14]、对乙酰氨基酚用药时间过长或过量[13]以及肥胖[15]等因素与DILI发生显著相关。这与本研究中识别出的较高BMI、较大用药总剂量和既往肝脏疾病史等危险因素一致，表明丙帕他莫作为对乙酰氨基酚的前体药物，导致DILI的风险特征相似。具体而言，较高BMI所带来的风险增加，可能与肥胖相关的脂肪肝、胰岛素抵抗等代谢异常状态有关[16]；丙帕他莫总剂量与肝损伤风险呈正相关，明确体现了其剂量依赖性肝毒性的特性；合并使用经肝代谢的抗菌药物（如头孢哌酮舒巴坦、莫西沙星等）则可能通过药酶竞争、抑制或协同毒性等机制增强肝损伤风险；而既往肝病史可显著削弱肝脏对药物损伤的代偿修复能力。此外，本研究还发现男性性别与DILI发生具有一定关联，其易感性可能与激素代谢差异、体重、用药行为及其他生活习惯等因素有关，但结果仍需更大样本的研究进一步验证。

尽管本研究未观察到严重肝损伤病例，但仍需警惕高风险情况下可能出现的严重后果。李宪超等[3]报道1例联合使用丙帕他莫、头孢呋辛钠和低分子肝素钙后发生急性肝衰竭并死亡的案例，提示多药联用可能通过代谢干扰与酶抑制机制产生协同肝毒性。

本研究尚存在若干局限性：①本研究为单中心回顾性设计，难以避免选择偏倚和信息偏倚；②未开展丙帕他莫的血药浓度监测，无法建立剂量-反应关系；③合并用药复杂，药物相互作用机制需进一步实验验证；④缺乏吸烟、饮酒史等混杂因素数据，可能对结果推断产生一定影响。

综上所述，丙帕他莫用于术后镇痛时存在肝损伤风险，尤其在男性、肥胖、高剂量用药、合并基础肝病、合并使用经肝代谢抗菌药物的患者中风险更为突出。建议临床应用中应加强肝功能监测，严格把握用药剂量与疗程，避免与具有肝毒性的药物联用，以保障用药安全。

利益冲突声明：作者声明本研究不存在任何经济或非经济利益冲突。

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