目的  挖掘阿尼鲁单抗的不良事件（ADE）信号，为临床安全用药提供参考。

方法  收集美国食品药品管理局（FDA）不良事件报告系统（FAERS）中2021年第3季度至2024年第3季度的阿尼鲁单抗相关ADE报告，采用报告比值比法、英国药品和医疗保健产品管理局的综合标准法，以及贝叶斯置信区间递进神经网络法检测阿尼鲁单抗相关的ADE信号，利用《国际医学用语词典》中的系统/器官分类（SOC）和首选术语进行分类统计。

结果  共收集到以阿尼鲁单抗单药为首要怀疑药物的ADE报告1 186份，共挖掘出49个信号，涉及14个SOC，报告例次排名前3位的SOC为全身性疾病及给药部位反应、感染及侵染性疾病、神经系统疾病。报告例次排名前3位的ADE为头痛、关节痛、带状疱疹。血管炎、心包炎、蛋白尿、血压异常是阿尼鲁单抗说明书未记载的可疑ADE，也是信号强度排序靠前的ADE信号。

结论  阿尼鲁单抗常见ADE信号与其药品说明书基本一致，但临床使用阿尼鲁单抗时还需警惕其可能引发的带状疱疹等各类感染性疾病及说明书中尚未收录的心包炎等新的ADE，以保障患者用药安全。

系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）是一种累及多系统的慢性自身免疫性疾病[1]，全球患病率呈上升趋势，我国患者超百万，近半数合并狼疮肾炎[2-3]。传统治疗药物，如糖皮质激素存在不良反应风险较高、疗效局限等问题，生物制剂因其靶向治疗优势逐渐成为研究热点[4]。美国食品药品管理局（Food and Drug Administration，FDA）批准用于SLE患者治疗的靶向生物制剂包括贝利尤单抗（belimumab）和阿尼鲁单抗（anifrolumab）。在SLE患者体内，Ⅰ型干扰素通路呈现过度激活状态，导致炎症和组织损伤[5]。阿尼鲁单抗是一种全人源单克隆抗体，可与Ⅰ型干扰素受体的亚基1特异性结合，阻断Ⅰ型干扰素的生物学活性[6]，抑制该信号通路，达到缓解临床症状的治疗效果。阿尼鲁单抗作为一种新型治疗药物，在中国正处于Ⅲ期临床试验阶段。相较于贝利尤单抗，目前阿尼鲁单抗在安全性和有效性方面是否具有显著优势，尚缺乏高级别的循证医学证据[7]。鉴于阿尼鲁单抗上市时间较短，不良事件（adverse drug event，ADE）监测及安全性研究主要基于药品上市前的临床试验数据，缺乏上市后大规模、多中心的系统性研究，潜在用药安全风险较高。因此，有必要对阿尼鲁单抗的ADE信号进行深入挖掘，以评价其临床使用的安全性。

美国FDA不良事件报告系统（FDA Adverse Event Reporting System，FAERS）包含美国 FDA 收集的所有ADE和药物信息，是开展药物上市后安全性监测的常用数据库。基于此，本研究通过对FAERS数据库进行数据挖掘，分析阿尼鲁单抗的ADE报告特征与风险信号，以期为该药未来在临床的安全使用提供依据。

1 资料与方法

1.1 数据来源

本研究数据均来自FAERS数据库。收集FAERS数据库中阿尼鲁单抗自上市后的2021年第3季度至2024年第3季度共13个季度的ADE报告，数据导入SAS 9.4软件进行数据整理与统计分析。检索药品名称为通用名“anifrolumab”和商品名“saphnelo”。

1.2 数据处理

无论单药治疗还是联合用药，每份ADE报告均会有唯一的“首要怀疑（primary suspect，PS）”药物，在确定目标使用人群时，只考虑PS药物是否为阿尼鲁单抗，若是，则纳入目标药物人群，其他患者则归入其他药物人群。同时根据FDA建议对重复和撤回报告进行数据清洗：当案件的编号（CASEID）相同时，仅保留FDA接受案件的日期（FDA_ID）值最大的记录；若CASEID和FDA_DT均相同时，则保留FAERS 报告的唯一编号（PRIMARYID）值最大的记录。每个季度的数据包中均包含一个删除报告列表，去重操作完成后，依据该列表中的CASEID排除相关报告，以完成数据处理工作。

依据《国际医学用语词典》（Medical Dictionary for Regulatory Activities，MedDRA）27.1版中ADEs术语集的系统/器官分类（system-organ class，SOC）和首选术语（preferred term，PT）对纳入的阿尼鲁单抗相关ADE报告进行归纳、分析。

1.3 统计学分析与信号挖掘方法

对纳入ADE报告中的患者基本信息、严重ADE、报告者信息、上报国家/地区等信息进行描述性统计分析。基于报告比值比（reporting odds ratio，ROR）法、英国药品和医疗保健产品管理局（Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency，MHRA）的综合标准法（以下简称“MHRA法”）、贝叶斯置信区间递进神经网络（Bayesian confidence propagation neural network，BCPNN）法[8-9]3 种方法检测阿尼鲁单抗的ADE风险信号。ROR法阳性信号的判定标准：阿尼鲁单抗的目标ADE报告数（a）≥3、且ROR的95%置信区间（confidence interval，CI）下限＞1[10]；MHRA法阳性信号的判定标准 ：a≥3，比例报告比（proportional reporting ratio，PRR）值≥2且χ²≥4[11]；BCPNN法阳性信号的判定标准：信息成分（information component，IC）值95%CI下限（IC₀₂₅）＞0，IC₀₂₅值越大，表示信号越强[12]。同时满足3种方法的阳性信号生成标准则提示检出1个可疑信号[8-12]。同时依据BCPNN法强度分级标准对弱、中、高强度信号进行二次筛选：0＜IC₀₂₅≤1.5判定为弱信号；1.5＜IC₀₂₅≤3.0判定为中等强度信号；IC₀₂₅＞3.0判定为高强度信号。依据IC₀₂₅信号强度进行排序 [13]。所有统计分析均使用SAS 9.4软件完成。

2 结果

2.1 ADE报告的基本情况

共检索到阿尼鲁单抗相关ADE 报告2 244份，从中筛选出以阿尼鲁单抗单药为PS药物的ADE报告1 186份，其中2023年951例，2022年115例，2024年82例，2021年38例。

ADE 报告涉及的患者以女性（80.09%）为主；年龄集中于18~59岁(43.56%)；报告者以医药从业人员为主（69.31%），其次是患者自行上报（30.44%）；严重ADE报告504份（42.48%），以住院治疗或住院时间延长为主要表现形式；报告来源国家以美国为主（47.89%），其次是日本（23.34%）和法国（7.58%）。见表1。

• 
  表格1 阿尼鲁单抗相关ADE报告的基本情况

  Table 1.Basic information of anifrolumab related ADE reports

  

2.2 阿尼鲁单抗ADE的SOC分布

共挖掘到49个ADE信号，涉及14个SOC。ADE信号数排名前5位的SOC包括：免疫系统疾病（104例，9个信号），各种肌肉骨骼及结缔组织疾病（96例，6个信号），全身疾病及给药部位各种反应（160例，5个信号），感染及侵染性疾病（116例，5个信号），心脏器官疾病（70例，5个信号），见表2。

• 
  表格2 阿尼鲁单抗ADE信号的SOC分布（按ADE例次排序）

  Table 2.Distribution of SOC for anifrolumab ADE signals (ranked by number of ADE cases)

  

2.3 ADE报告例次排名前10位的PT

从1 186份阿尼鲁单抗相关 ADE 报告中挖掘出ADE信号（PT）49个，报告数排序前10位的 PT见表3。多个PT的报告数相同，故排名前10位的PT共有18个ADE。除与原发疾病相关的PT外，报告例次排名前3位的ADE为头痛、关节痛、带状疱疹。关节痛、胸痛、肌痛、关节肿胀、心率加快、心包炎、血小板减少症和血管炎8个ADE尚未被说明书记载。

• 
  表格3 阿尼鲁单抗发生例次排名前10位的ADE

  Table 3.Top 10 ADEs with anirubicin occurrence

  注：a药品说明书中未记载的ADE。

  

2.4 信号强度排名前10位的PT

信号强度排名前10 位的ADE见表4，阿尼鲁的高强度ADE信号主要集中在免疫系统疾病、血管及淋巴管系统疾病等。说明书尚未记载的信号有4种ADE，分别为血管炎、心包炎、蛋白尿、血压异常。

• 
  表格4 信号强度排名前10 位的ADE

  Table 4.Top 10 ADEs in signal strength ranking

  注：a药品说明书中未记载的ADE。

  

3 讨论

3.1 ADE报告的基本情况

本研究筛选得到1 186份与阿尼鲁单抗相关的ADE报告，数据量相对有限，与该药物上市时间较短相关。ADE报告涉及患者以女性为主，可能与阿尼鲁单抗治疗的原发疾病在女性中更为常见有关。据相关数据统计，全球SLE男女患病比例为1 ∶ 12~1 ∶ 10，我国SLE患病率为0.3‰~0.7‰[1]。ADE报告年龄集中分布于18~59岁的青壮年，与SLE在青壮年人群中高发的流行病学特征相吻合。主要上报地区为美国和日本，与阿尼鲁单抗上市区域直接相关，目前阿尼鲁单抗已在美国、日本及加拿大获批上市[14]。

3.2 阿尼鲁单抗的严重ADE

在1 186份ADE报告中，严重ADE报告共计504份（42.50%），主要表现为住院或住院时间延长，其次为危及生命、死亡和残疾。然而，SLE作为慢性进展性疾病，其25~30年的生存率仅为30%[15]。此外有研究[16]显示，贝利尤单抗的严重ADE发生率与阿尼鲁单抗的严重ADE发生率相当。一项为期3年的阿尼鲁单抗治疗SLE患者的研究[17]结果显示，阿尼鲁单抗具有可接受的长期安全性。另一项为期3年关于阿尼鲁单抗治疗活动性SLE患者的长期安全性和耐受性的随机、安慰剂对照Ⅲ期扩展试验[18]结果显示，在阿尼鲁单抗各不同给药时长组中，严重ADE的平均发生率为8.5%，而安慰剂组为11.2%，主要急性心血管事件的暴露调整发生率较低。结合本研究与其他研究结果推测阿尼鲁单抗具有长期安全性，而严重ADE的构成比较高可能与疾病的自然进展的关联更密切。

3.3 阿尼鲁单抗例次较多和信号强度较高ADE

阿尼鲁单抗ADE报告例次和信号强度排名前10位的PT中，除与原发疾病PT相关的ADE外，大多数ADE在药品说明书中已有记载，包括：头痛、发热、输液相关反应、产品遗漏问题、超敏反应、身体或心理不适，涉及的SOC主要为感染及侵染性疾病、全身性疾病及给药部位各种反应，与说明书中的表述基本一致。提示临床医师在为患者选用阿尼鲁单抗治疗时应严格遵循药品说明书推荐的剂量和疗程，并在治疗过程中加强随访，以降低输液反应的发生率。

一项为期52周的临床对照试验[19]结果显示，约2.8%的患者在使用阿尼鲁单抗治疗过程中出现超敏反应；另有研究[20]报道，约0.6%的患者出现严重超敏反应。上述研究结果与本研究挖掘出的输液相关反应、过敏性休克等相吻合，提示阿尼鲁单抗应在具备抢救设施的医疗机构内使用，并注意监测可能出现的输液反应信号，如头晕、恶心、呕吐等，若发生严重的超敏反应须立即中断给药，并根据患者的情况给予治疗，以免出现严重后果[21]。

阿尼鲁单抗发生例次较高但说明书尚未记载的PT包括胸痛、心包炎等。目前尚无关于使用阿尼鲁单抗后出现胸痛和心脏疾病的文献报道。导致“胸痛”表现的原因较多，尚未明确阿尼鲁单抗导致胸痛的具体原因。而SLE疾病进展和并发症中包括心脏疾病（如心包炎）和肺脏系统疾病（如胸痛）在内的多系统病变，因此，正确鉴别疾病进展和ADE十分必要[22]。另外，药品说明书未记载且信号强度较高的阿尼鲁单抗ADE，如血管炎、蛋白尿、血压异常等，经文献检索后，无相关病例报道或研究，分析其原因可能与患者原合并疾病有关。

其他例次较高的PT还包括SLE治疗失败导致的狼疮肾炎、关节肿胀、关节痛等信号。这些信号与SLE患者原发疾病的症状有重合，可能提示患者存在SLE的进展或者复发情况，因此药品说明书中未记载。

3.4 局限性

本研究采用ROR法、MHRA法、BCPNN法3种方法检测出阿尼鲁单抗相关的ADE信号49个，但检测结果只能代表药物与ADE信号存在统计学关联，明确的因果关系还需要在应用于临床后开展长期监测和评估，以更全面地评价阿尼鲁单抗治疗SLE的安全性。

综上，本研究发现阿尼鲁单抗的ADE信号主要集中在全身疾病及给药部位各种反应、感染及侵染性疾病、神经系统疾病、免疫系统疾病、各种肌肉骨骼及结缔组织疾病等SOC，包括头痛、发热、感染等常见ADE，以及关节痛、肌痛、狼疮肾炎等与SLE自然进展密切相关的ADE。这些常见的ADE信号与阿尼鲁单抗说明书描述的基本一致，此外该药存在心脏器官疾病（如心包炎、心率加快）、血液及淋巴系统疾病（如血小板减少症）的风险，使用阿尼鲁单抗治疗时需要充分了解患者病情的自然进展，警惕其可能引发的带状疱疹等各类感染性疾病及说明书中尚未收录的心包炎等新的ADE，通过定期复查和随访等措施确保用药的安全性。

利益冲突声明：作者声明本研究不存在任何经济或非经济利益冲突。

1.中华医学会风湿病学分会, 国家皮肤与免疫疾病临床医学研究中心, 中国系统性红斑狼疮研究协作组. 2020中国系统性红斑狼疮诊疗指南[J]. 中华内科杂志, 2020, 59(3): 172-185. [Chinese Society of Rheumatology, National Clinical Research Center for Skin and Immunological Diseases, Chinese Cooperative Group on Systemic Lupus Erythematosus. 2020 Chinese guidelines for the diagnosis and treatment of systemic lupus erythematosus[J]. Chinese Journal of Internal Medicine, 2020, 59(3): 172-185.] DOI: 10.3760/cma.j.issn.0578-1426.2020.03.002.

2.沈南, 赵毅, 段利华, 等. 系统性红斑狼疮诊疗规范[J]. 中华内科杂志, 2023, 62(7): 775-784. [Shen N, Zhao Y, Duan LH, et al. Diagnostic and therapeutic guidelines for systemic lupus erythematosus[J]. Chinese Journal of Internal Medicine, 2023, 62(7): 775-784.] DOI: 10.3760/cma.j.cn112138-20221027-00793.

3.中国狼疮肾炎诊断和治疗指南编写组. 中国狼疮肾炎诊断和治疗指南[J]. 中华医学杂志, 2019, 99(44): 3441-3455. [The Chinese Lupus Nephritis Diagnosis and Treatment Guideline Writing Group. Chinese lupus nephritis diagnosis and treatment guidelines[J]. Chinese Medical Journal, 2019, 99(44): 3441-3455.] DOI: 10.3760/cma.j.issn.0376-2491.2019.44.001.

4.耿研, 武丽君, 谢其冰, 等. 生物制剂在系统性红斑狼疮中应用的中国专家共识（2024版）[J]. 中华风湿病学杂志, 2024, 28(2): 78-92. [Geng Y, Wu LJ, Xie QB, et al. Chinese expert consensus on the application of biologics in systemic lupus erythematosus (2024 edition)[J]. Chinese Journal of Rheumatology, 2024, 28(2): 78-92.] DOI: 10.3760/cma.j.cn141217-20230711-00190-1.

5.麦尔哈巴·麦提亚尔, 黄文辉, 黄成辉, 等. 阿尼鲁单抗治疗系统性红斑狼疮的研究进展[J]. 中华风湿病学杂志, 2023, 27(6): 413-417. [Melhaba M, Huang WH, Huang CH, et al. Research progress on aniludong antibody treatment for systemic lupus erythematosus[J]. Chinese Journal of Rheumatology, 2023, 27(6): 413-417.] DOI: 10.3760/cma.j.cn141217-20221004-00413.

6.Mullard A. FDA approves AstraZeneca's anifrolumab for lupus[J]. Nat Rev Drug Discov, 2021, 20(9): 658. DOI: 10.1038/d41573-021-00139-y.

7.Kirou KA, Dall Era M, Aranow C, et al. Belimumab or anifrolumab for systemic lupus erythematosus? A risk-benefit assessment[J]. Front Immunol, 2022, 13: 980079. DOI: 10.3389/fimmu.2022.980079.

8.罗宝章, 钱轶峰, 叶小飞, 等. 药物不良反应信号检测方法的现状与展望[J]. 药学服务与研究, 2009, 9(4): 255-260. [Luo BZ, Qian YF, Ye XF, et al. Current status and prospect of signal detection methods for adverse drug reactions[J]. Pharmaceutical Services and Research,2009, 9(4): 255-260.] DOI: 10.3969/j.issn.1671-2838.2009.04.018.

9.刘姗姗, 陈果, 刘笑, 等. 基于FAERS数据库的加卡奈珠单抗不良事件信号挖掘与分析[J]. 药物流行病学杂志, 2024, 33(8): 860-868. [Liu SS, Chen G, Liu X, et al. Signal mining and analysis for adverse drug events of galcanezumab based on FAERS database[J]. Chinese Journal of Pharmacoepidemiology, 2024, 33(8): 860-868.] DO1: 10.12173/j.issn.1005-0698.202404018.

10.Rothman KJ, Lanes S, Sacks ST. The reporting odds ratio and its advantages over the proportional reporting ratio[J]. Pharmacoepidemiol Drug Saf, 2004, 13(8): 519-523. DOI: 10.1002/pds.1001.

11.Hou Y, Ye X, Wu G, et al. A comparison of disproportionality analysis methods in national adverse drug reaction databases of China[J]. Expert Opin Drug Saf, 2014, 13(7): 853-857. DOI: 10.1517/14740338.2014.915938.

12.Bate A, Lindquist M, Edwards IR, et al. A Bayesian neural network method for adverse drug reaction signal generation[J]. Eur J Clin Pharmacol, 1998, 54(4): 315-321. DOI: 10.1007/s002280050466.

13.Guan Y, Ji L, Zheng L, et al. Development of a drug risk analysis and assessment system and its application in signal excavation and analysis of 263 cases of fluoroquinolone-induced adverse reactions[J]. Front Pharmacol, 2022, 13: 892503. DOI: 10.3389/fphar.2022.892503.

14.Morand EF, Furie R, Tanaka Y, et al. Trial of anifrolumab in active systemic lupus erythematosus[J]. N Engl J Med, 2020, 382(3): 211-221. DOI: 10.1056/NEJMoa1912196.

15.李梦涛, 曾小峰. 系统性红斑狼疮: 推进早期诊断, 达标治疗, 改善长期预后[J]. 中华内科杂志, 2020, 59(3): 169-171. [Li MT, Zeng XF. Systemic lupus erythematosus: advancing early diagnosis, achieving standard treatment, and improving long-term prognosis[J]. Chinese Journal of Internal Medicine, 2020, 59(3): 169-171.] DOI: 10.3760/cma.j.issn.0578-1426.2020.03.001.

16.李莉, 杨卓, 蔡江晖, 等. 基于FARES数据库的贝利尤单抗ADE风险信号挖掘[J]. 中国药房, 2021, 32(24): 3024-3030. [Li L, Yang Z, Cai JH, et al. Mining of belimumab ADE risk signals based on the FARES database[J]. China Pharmacy, 2021, 32(24): 3024-3030.] DOI: 10.6039/j.issn.1001-0408.2021.24.14.

17.李浩, 李江涛, 刘丹, 等. 贝利尤单抗和阿尼鲁单抗及泰它西普治疗系统性红斑狼疮疗效和安全性的网状Meta分析[J/OL]. 中国全科医学, 1-11. [2025-06-04]. http://kns.cnki.net/kcms/detail/13.1222.R.20240704.1510.012.html.

18.Kalunian KC, Furie R, Morand EF, et al. A randomized, placebo-controlled phase Ⅲ extension trial of the long-term safety and tolerability of anifrolumab in active systemic lupus erythematosus[J]. Arthritis Rheumatol, 2023, 75(2): 253-265. DOI: 10.1002/art.42392.

19.Furie RA, Morand EF, Bruce IN, et al. Type I interferon inhibitor anifrolumab in active systemic lupus erythematosus (TULIP-1): a randomised, controlled, phase 3 trial[J]. Lancet Rheumatol, 2019, 1(4): e208-e219. DOI: 10.1016/S2665-9913(19)30076-1.

20.Kirou KA, Dall Era M, Aranow C, et al. Belimumab or anifrolumab for systemic lupus erythematosus? A risk-benefit assessment[J]. Front Immunol, 2022, 13: 980079. DOI: 10.3389/fimmu.2022.980079.

21.卓羽波, 欧阳珊. 1例重度系统性红斑狼疮伴难治性高血压患儿使用贝利尤单抗的药学监护[J]. 儿科药学杂志, 2024, 30(12): 62-64. [Zhuo YB, Ouyang S. Pharmaceutical care for a child with severe systemic lupus erythematosus and refractory hypertension treated with belimumab[J]. Journal of Pediatric Pharmacy, 2024, 30(12): 62-64.] DOI: 10.13407/j.cnki.jpp.1672-108X.2024.12.016.

22.Jesus D, Matos A, Henriques C, et al. Derivation and validation of the SLE disease activity score (SLE-DAS): a new SLE continuous measure with high sensitivity for changes in disease activity[J]. Ann Rheum Dis, 2019, 78(3): 365-371. DOI: 10.1136/annrheumdis-2018-214502.