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目的 对白蛋白结合型紫杉醇（nab-PTX）治疗转移性胰腺癌的安全性、有效性、经济性、创新性、适宜性、可及性开展临床综合评价，为临床合理用药提供循证依据。
方法 通过文献综述和专家咨询法构建nab-PTX临床综合评价指标体系，并采用快速卫生技术评估（rHTA）方法对安全性、有效性和经济性进行评价，综合药品说明书、权威指南、药品价格数据以及国家药品监督管理局获得的研究资料等相关数据对创新性、适宜性和可及性进行评价。
结果 安全性方面，nab-PTX联合吉西他滨（GEM）方案的不良反应发生率较FOLFIRINOX方案（氟尿嘧啶+甲酰四氢叶酸+伊立替康+奥沙利铂）大多较低，但贫血和神经毒性发生率较高，与GEM方案的不良反应发生率相似，中性粒细胞减少、血小板减少的不良反应发生率高于替吉奥（S1）方案。有效性方面，nab-PTX联合GEM方案与GEM方案、S1方案比较，能显著增加客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）；与FOLFIRINOX方案相比，在总生存期、无进展生存期、ORR、DCR和1年生存率指标方面未见明显差异，但显著降低了需要二线方案治疗率。经济性方面，nab-PTX联合GEM方案对比FOLFIRINOX方案治疗转移性胰腺癌更具有经济性；相比于GEM方案，nab-PTX联合GEM方案不具备成本-效果优势，但随着政策发展及nab-PTX价格降低，nab-PTX联合GEM方案经济优势将会进一步体现。在创新性方面，nab-PTX是由白蛋白结合紫杉醇形成纳米颗粒的全新结构，使得其更具优势。在适宜性方面，患者使用依从性提高，临床使用过程也具有较好的适宜性。在可及性方面，nab-PTX的价格水平稳定，可获得性较好，且近年来价格降价，可负担性较好。
结论 nab-PTX属于紫杉醇制剂的创新结构，nab-PTX联合GEM方案治疗转移性胰腺癌患者的安全性和有效性较好，不劣于经典FOLFIRINOX方案，并且比FOLFIRINOX方案更具有经济性，患者使用依从性提高，临床使用过程具有较好的适宜性，可获得性、可负担性和可及性均较好。
胰腺癌是恶性程度极高的消化道恶性肿瘤之一，具有早期诊断困难、手术切除率低、术后易复发转移等临床特点。胰腺癌的发病率和病死率在全世界范围内均呈持续上升态势，据2020年全球癌症统计报告显示，每年新发胰腺癌病例数约50万，死亡胰腺癌病例数约47万，居恶性肿瘤相关病死率的第7位[1]。手术是根治性治疗胰腺癌的首选方式，但术后复发率高，5年生存率约为20%[2]。目前针对胰腺癌的治疗已从单纯的手术切除过渡到综合治疗，而化疗在胰腺癌的综合治疗中占据重要地位。FOLFIRINOX方案（氟尿嘧啶+甲酰四氢叶酸+伊立替康+奥沙利铂）是国外最早推荐作为胰腺癌的经典化疗方案，但该方案不良反应较为明显，对于年龄较大的以及大多数亚洲胰腺癌患者，无法承受其不良反应，治疗依从性较差[3]。白蛋白结合型紫杉醇（nab-PTX）是新型靶向紫杉醇制剂，其独特的剂型优势，在晚期胰腺癌的治疗中取得了较好的临床效果[4]。多项研究显示，nab-PTX联合吉西他滨（gemcitabine，GEM）在治疗转移性胰腺癌方面表现出优于FOLFIRINOX方案的疗效，且更适用于年龄较大的胰腺癌患者[5]。在国内外权威指南中，nab-PTX联合性化疗方案也已被推荐用于转移性胰腺癌的治疗。然而，目前国家药品监督管理局（National Medical Products Administration，NMPA）批准的注射用紫杉醇（白蛋白结合型）药品说明书及其医保适应证仅适用于治疗乳腺癌，临床用于治疗胰腺癌属于超说明书适应证用药，且不能使用医保报销。而且，nab-PTX上市时间相对较短、价格较高，其疗效、经济等优势仍缺乏足够的证据支撑。因此，本文拟依据《药品临床综合评价管理指南（2021年版试行）》[6]，通过对目前可得的证据进行整理，对nab-PTX治疗转移性胰腺癌进行临床综合评价，为临床合理用药提供循证依据。
1 资料与方法
1.1 构建临床综合评价指标体系
基于《药品临床综合评价管理指南（2021年版试行）》[6]，本研究从安全性、有效性、经济性、创新性、适宜性和可及性6个维度进行分析评价。通过文献综述及专家咨询法，初步筛选出关键评价指标。邀请院内外从事抗肿瘤药物使用的资深药学专家6名、临床医学专家6名、卫生经济学专家4名及药物政策管理专家4名组成的专家团队开展专家研讨会，利用改良的德尔菲法[7]，采用调查问卷投票的方式，对初拟指标进行论证，从重要程度、判断依据和熟悉程度3个方面进行评分，根据评分高低及专家建议最终构建多维度nab-PTX临床综合评价指标体系。评价专家意见的权威程度，以权威系数（Cr）表示，取决于专家对问卷判断的依据和对问题的熟悉程度，计算方法为判断系数（Ca）和熟悉程度系数（Cs）的算术平均值，计算公式为：Cr =（Ca + Cs）/2，值越大代表专家权威程度越高[7]。
1.2 临床综合评价
根据上述构建的nab-PTX临床综合评价指标体系，对nab-PTX治疗转移性胰腺癌开展临床综合评价。在安全性、有效性和经济性方面，采用快速卫生技术评估（rapid health technology assessment，rHTA）及文献系统综述方法进行评价。在创新性、适宜性和可及性方面，综合药品说明书、权威指南、药品价格数据以及NMPA获得的研究资料等相关数据进行分析评价。
1.3 基于rHTA纳入与排除标准
纳入标准：①研究类型为已发表文献，包括系统评价/Meta分析、卫生技术评估（HTA）报告、药物经济学研究；②研究对象为经组织学或病理学确诊的转移性胰腺癌患者；③干预措施为试验组患者采用nab-PTX化疗或联合其他化疗药物；对照措施为经典化疗方案或不含nab-PTX的其他化疗方案；④结局指标至少含下列指标中的一项：有效性指标包括客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、总生存期（OS）、无进展生存期（PFS）、总响应率、1年生存率、2年生存率、需要二线方案治疗率；安全性指标包括中性粒细胞减少症、血小板减少症、贫血、神经毒性、恶心、呕吐、腹泻、疲乏、脱发等不良反应的发生率及3~4级药品不良反应发生率；经济性指标包括增量成本和增量成本-效果比（incremental cost effectiveness ratio，ICER）、质量调整生命年（quality-adjusted life years，QALYs）。排除标准：无法获得全文、动物实验以及病例报道的文献。
1.4 基于rHTA文献检索策略
基于rHTA方法，计算机检索PubMed、EMbase、 Cochrane Library、中国知网和万方数据库，同时检索英国国家健康与临床优化研究所（NICE）等国外HTA 机构官方网站。语种为英文+中文。检索时限均为由建库至2022年3月31日。英文检索词包括：Albumin-bound paclitaxel、Nab-Paclitaxel、Abraxane、Pancreatic cancer、Advanced pancreatic cancer、Metastatic pancreatic cancer、Systematic review、Meta-analysis、Economic等；中文检索词包括：白蛋白结合型紫杉醇、白蛋白紫杉醇、紫杉醇（白蛋白结合型）、胰腺癌、晚期胰腺癌、转移性胰腺癌、系统评价、荟萃分析、Meta分析、经济、费用等。以PubMed为例，其具体检索策略见框1。
1.5 文献筛选、资料提取与质量评价
由2位评价员独立筛选文献，对纳入的文献进行质量评价、数据提取、定性描述与分析，采用系统评价偏倚风险评价工具2（a measurement tool to assess systematic reviews 2，AMSTAR 2）量表对纳入的系统评价/Meta分析进行质量评价，总体质量及可信度等级按照高（非关键条目缺陷≤1）、中（非关键条目缺陷＞1）、低（关键条目缺陷＝1，且伴或不伴非关键条目缺陷）、极低（关键条目缺陷＞1，且伴或不伴非关键条目缺陷）评级[8]；采用国际HTA组织协会制定的HTA checklist对HTA报告进行质量评价[9]；采用卫生经济学评价报告标准共识（consolidated health economic evaluation reporting standards，CHEERS）量表对经济学研究进行质量评价，CHEERS量表包括 24 个条目，符合标准的条目评价为“是”，并统计其占总条目数量的百分比，文献质量分为高质量（75%~100%）、一般质量（50%~74%）、低质量（25%~49%）、极低质量（0 ~24% ）[10]，详细条目可参照引用文献。
1.6 统计学分析
采用描述性分析方法对纳入的系统评价/Meta分析和药物经济学研究的结果进行分析。纳入的结局指标以RR、OR或HR及95%CI表示，统计学检验依据原文标准。P＜0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 nab-PTX临床综合评价指标体系
共20名专家参与本研究的专家咨询论证，包含中级职称5名，其余15名专家均具有副高级及以上职称。本研究共实施两轮专家咨询，两轮咨询均发送20份调查问卷表，两轮咨询表回收率均为100%，表明专家积极性均较高。两轮专家咨询后，专家意见逐渐趋于一致，对本研究问卷内容设置的指标协调程度、认可度较高。经统计分析，两轮专家咨询的Cr分别为0.84、0.88，差异无统计学意义（P＞0.05），说明本研究的专家权威程度较高，研究结果可信。
基于改良的德尔菲法，根据临床指南、诊疗规范以及结合文献系统的学习和两轮的专家咨询论证，结合肿瘤疾病特点和紫杉醇类药品的特性，构建出nab-PTX临床综合评价指标体系，包括6 个一级指标、14个二级指标及20个三级指标，见图1。
2.2 基于rHTA文献检索流程与结果
初检后获得155篇文献，经过评价人员严格筛选后，最终纳入12篇文献[11-22]进行安全性、有效性、经济性快速评价，其中系统评价/Meta分析5篇[11-15]，药物经济学研究7篇[16-22]。文献筛选流程及结果见图2。
2.3 纳入文献的基本特征和质量评价结果
rHTA评估纳入了5篇系统评价/Meta分析文献，发表年份为2019—2021年，共包括15 010例转移性胰腺癌患者[11-15]。纳入文献的总体质量良好，其中3篇文献的AMSTAR 2质量评价等级为高，纳入文献的基本特征和质量评价结果分别见表1、表2。纳入的7篇药物经济学文献[16-22]，对应的研究由中国、意大利、美国、英国和西班牙等国家开展，其中国内研究3项，7篇文献CHEERS质量等级均为高质量，纳入经济学研究的基本特征和CHEERS质量评价结果见表3。
2.4 nab-PTX治疗转移性胰腺癌临床综合评价证据
2.4.1 安全性评价
基于rHTA方法评估文献，5篇Meta分析均对nab-PTX或联合其他化疗药物治疗转移性胰腺癌的药品不良反应进行了研究，报道了中性粒细胞减少、血小板减少、贫血、感觉神经毒性、恶心、呕吐、腹泻、疲乏、脱发以及3~4级药品不良反应等发生情况。3篇Meta分析结果显示，与FOLFIRINOX方案比较，nab-PTX联合GEM方案的中性粒细胞减少、恶心、呕吐、腹泻、疲乏发生率更低，血小板减少、脱发及3~4级药品不良反应发生率相似，贫血和感觉神经毒性发生率更高[11,14-15]。1篇Meta分析结果显示，nab-PTX联合GEM方案的3~4级药品不良反应发生率与GEM方案相似[13]。1篇Meta分析结果显示，与替吉奥（S1）方案比较，nab-PTX联合S1方案的中性粒细胞减少、血小板减少的不良反应发生率较高，差异有统计学意义，而感觉神经毒性、恶心、呕吐及脱发的不良反应发生率略高，但差异无统计学意义[12]。见表4。
2.4.2 有效性评价
1篇Meta分析比较了nab-PTX联合GEM方案与GEM方案治疗转移性胰腺癌[13]，结果表明nab-PTX联合GEM方案的ORR与DCR指标均明显高于GEM方案，差异均有统计学意义。3篇Meta分析比较了nab-PTX联合GEM方案与FOLFIRINOX方案疗转移性胰腺癌[11,14-15]，结果显示，在OS、PFS、ORR、DCR和1年生存率指标方面，nab-PTX联合GEM方案与FOLFIRINOX方案相似，差异无统计学意义；在需要二线方案治疗率方面，nab-PTX联合GEM方案低于FOLFIRINOX方案，差异有统计学意义。1篇Meta分析比较了nab-PTX联合S1方案与S1方案治疗转移性胰腺癌[12]，结果显示，在ORR与DCR指标方面，nab-PTX联合S1方案均显著高于S1方案，差异均具有统计学意义。见表5。
临床指南推荐方面，通过检索国际及国内的权威肿瘤学指南发现，美国国立综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）发布的《胰腺癌临床实践指南（V1. 2022）》[23]及中国临床肿瘤学会（Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO）发布的《中国临床肿瘤学会（CSCO）胰腺癌诊疗指南2022》[24]均推荐nab-PTX联合GEM作为治疗转移性胰腺癌的一线用药。另外，美国食品药品管理局（FDA）和日本独立行政法人医药品医疗器械综合机构（PMDA）均已批准nab-PTX联合GEM用于转移性腺癌的一线治疗。
2.4.3 经济性评价
纳入的7篇文献[16-22]中，4 篇为成本-效果分析[16-18,20]，1篇为成本-效用分析[22]，2篇为成本-效果分析联合成本-效用分析[19, 21]。国内研究有3篇[16-17,20]，Cui等[16]从中国医疗保健的角度出发，马尔可夫模型结果显示，nab-PTX联合GEM方案与FOLFIRINOX方案治疗每例患者的平均终身总成本分别为22 300，22 980美元，治疗效果分别为1.35 QALY、0.82 QALY，ICER为-1 300美元/QALY，因此，与FOLFIRINOX方案相比，nab-PTX联合GEM方案可以经济有效地治疗转移性胰腺癌。王娅玲等[17]从政府的角度出发，马尔可夫模型结果显示，nab-PTX联合GEM方案对比GEM方案的ICER为924 683.16元/QALY，远大于3倍2018年中国人均GDP（50 251元），因此，相比于GEM方案，nab-PTX联合GEM方案治疗转移性胰腺癌不具备成本-效果。Zhou等[20]从患者的角度出发，结果显示，nab-PTX联合GEM方案与FOLFIRINOX方案治疗每例患者的平均终身总成本分别为32 080.59，37 203.75美元，治疗效果分别为0.51 QALY、0.67 QALY，计算得出FOLFIRINOX方案对比nab-PTX联合GEM方案的ICER为32 019.75美元/QALY，高于意愿支付阈值20 301美元/QALY，表明使用nab-PTX联合GEM方案具有经济学优势。
国外的4篇经济学研究分别从国家卫生系统和医保支付方的角度进行评价[18-19,21-22]，4篇研究结果均表明，与GEM方案相比，nab-PTX联合GEM方案患者获得的QALYs更高，总成本更高，但是均低于意愿支付阈值，表明nab-PTX联合GEM方案治疗转移性胰腺癌更具有经济性。1篇来自美国的经济学研究结果显示，与FOLFIRINOX方案相比，nab-PTX联合GEM方案更有利于节约成本，具有经济学优势[19]。
2.4.4 创新性评价
作用机制方面，nab-PTX为紫杉醇的新剂型，是由白蛋白结合紫杉醇成为纳米颗粒的全新结构[4]。nab-PTX采用独特的纳米技术使疏水性紫杉醇与白蛋白结合，解决了紫杉醇水溶性差的问题，且由于独特的纳米剂型使得其可通过肿瘤高渗透高滞留效应（EPR效应）靶向至肿瘤部位，以及利用肿瘤组织中富含半胱氨酸酸性分泌性蛋白（SPARC）与白蛋白的作用，从而提高肿瘤细胞局部紫杉醇药物浓度，增强对肿瘤的杀伤能力，也明显降低了其他组织系统的不良反应[25]。在国产化方面，nab-PTX于2005年1月被美国FDA批准上市，2008年被我国NMPA批准进入中国，2018年NMPA正式批准nab-PTX的仿制药上市。临床需求方面，紫杉醇由于具有高度的亲脂性，水溶性较差，为了增加其溶解度，普通紫杉醇注射液中加入助溶剂聚氧乙烯蓖麻油及无水乙醇，导致紫杉醇注射液极易引发严重过敏反应，甚至危及患者的生命，在用药前必须经过皮质激素及抗组胺药的预处理，给药方案复杂，且通常需要长时间滴注，滴注时间至少需维持3 h以上，这使紫杉醇的临床应用受到限制，因此，临床需要不良反应更小、治疗效果也更好的紫杉醇制剂。nab-PTX是紫杉醇的新剂型，过敏等不良反应发生率显著降低，且疗效增加，临床输注时间仅需30 min，因此，临床需求更好。
2.4.5 适宜性评价
nab-PTX药品说明书的标签标注清楚明确、信息齐全，“用法用量”“禁忌”“注意事项”“药理作用”“贮藏”“有效期”“执行标准”“批准文号”“生产企业”专业术语准确、内容全面，患者及专业人员容易辨认和理解。根据说明书，未开瓶的nab-PTX在20~30℃温度范围内储存到标签上所注明的日期之前是稳定的，分散溶解后输液袋中悬浮液在室温（20~25℃）和室内光照条件下可保存8 h。临床使用方面，nab-PTX制剂无须加入助溶剂聚氧乙烯蓖麻油，极大程度减少了过敏反应的发生，也能提高紫杉醇的用药剂量，用药前不需给予患者抗过敏药预处理，且无需特殊输液装置，输注时间也只需30 min，在药学特性和药品临床使用过程方面均有较好的适宜性，也提高了患者的依从性。
2.4.6 可及性评价
在价格水平和可负担性方面，目前我国批准上市的nab-PTX制剂主要为4种，平均价格在690~780元/支，价格稳定，价格水平较为适宜，其中，药品价格数据来源于药智网（https://www.yaozh.com/），见表6。在可负担性方面，以全国药品集中采购最新中标时间（2020年3月27日）为准，石药集团欧意药业的nab-PTX已由原来的2 680元/支价格降价至747元/支，减少了患者费用负担，药品价格数据来源于上海阳光医药采购网挂网价。在可获得性方面，2种集中采购注射用紫杉醇（白蛋白结合型）在全国29个省份均有供应，市场覆盖率高，药品可获得性高。另外，在本研究期间组织的专家研讨会上，90%以上临床专家推荐使用nab-PTX治疗转移性胰腺癌，目前尚未查询到直接评价临床医生对nab-PTX药品使用推荐的文献报道。
3 讨论
作为促进药品回归临床价值的基础性工作，药品临床综合评价是巩固完善基本药物制度的重要措施，是健全药品供应保障制度的具体要求。本研究对nab-PTX治疗转移性胰腺癌进行了全面、系统、科学地临床综合评价，构建出nab-PTX临床综合评价多维度指标体系，并采用rHTA方法、文献系统综述，综合药品说明书、权威指南、药品价格数据等进行综合评价，从而能够更好地指导临床合理用药。
基于rHTA方法评估纳入研究的结果显示，在有效性方面，nab-PTX联合GEM方案与GEM方案、S1方案比较，能显著增加ORR、DCR；与FOLFIRINOX方案相比，在OS、PFS、ORR、DCR和1年生存率指标方面，nab-PTX联合GEM方案未见明显差异，但显著降低了需要二线方案治疗率。安全性方面，文献报告结果显示nab-PTX联合GEM方案的药品不良反应发生率比FOLFIRINOX方案大多较低，但贫血和神经毒性发生率较高；与GEM方案相似，两组无差异性；与S1方案比较，nab-PTX联合S1方案的中性粒细胞减少、血小板减少的不良反应发生率较高，而感觉神经毒性、恶心、呕吐及脱发的不良反应发生率略高，但无差异性。综合研究结果可认为，nab-PTX联合GEM方案在治疗转移性胰腺癌患者中的疗效较好，不劣于经典FOLFIRINOX方案。经济性方面，国内2项经济学研究均显示，nab-PTX联合GEM方案对比FOLFIRINOX方案治疗转移性胰腺癌更具有经济性；另外一项国内经济学研究显示，相比于GEM方案，nab-PTX联合GEM方案治疗转移性胰腺癌不具备成本-效果，但是，需要说明的是，该项研究在2019年及以前开展，当时的nab-PTX的价格均在2 000元/100 mg以上，而随着政策发展，目前其价格已大幅降低，目前的价格已降至约800元/100 mg，其经济优势将会进一步体现。
在创新性方面，nab-PTX是由白蛋白结合紫杉醇形成纳米颗粒的全新结构，使得其在安全性和有效性方面更具优势。在适宜性方面，nab-PTX便于储存，过敏反应发生率低，用药前无需预处理，药品技术特点适宜性较高，临床使用适宜性改善。在可及性方面，nab-PTX的价格水平稳定，且近年来价格降价、可负担性较好，区域及市场覆盖较广，可获得性较好。
本研究也存在一定的局限性，安全性、有效性和经济性数据主要来源于已发表的系统评价／Meta分析数据，且国内药物经济学文献数量较少，可能导致结果受到影响，后续研究仍需要综合基于文献数据的方法和基于真实世界大样本数据的方法来保障和验证评价结果的可靠性。
综上，nab-PTX联合GEM方案治疗转移性胰腺癌具有良好的有效性和安全性，对比FOLFIRINOX方案治疗转移性胰腺癌更具有经济性，随着nab-PTX价格大幅降低，其经济优势将会进一步体现，nab-PTX也具有较好的创新性、适宜性和可及性。
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