1例26岁女性患者因“背部皮脂腺囊肿切除术后切口反复感染”入院，入院后脓液培养结果显示脓肿分枝杆菌培养阳性。临床药师查阅相关指南和文献，分析总结抗脓肿分枝杆菌感染的药物选择、细菌耐药性、药品不良反应以及应对策略、出院后序贯治疗方案和治疗疗程，协助医师制定个体化抗感染治疗方案，初期根据细菌培养结果给予亚胺培南、阿米卡星和阿奇霉素；其次根据药敏结果更改为替加环素、阿米卡星和克拉霉素；最终由于替加环素不良反应以及患者再次出现窦道，同时考虑亚胺培南和克拉霉素耐药的可能，及时调整抗感染方案为头孢西丁、阿米卡星和阿奇霉素。治疗期间，临床药师监测药物有效性及不良反应，将药学专业知识与临床实践结合。经过该方案治疗，患者好转出院。出院后序贯给予阿奇霉素联合奥马环素继续抗感染治疗，同时通过随访，患者背部切口基本愈合。临床药师参与脓肿分枝杆菌抗感染药物选择可为患者提供个体化的用药方案，保证患者用药的安全性、有效性，并为类似患者的治疗和管理提供参考。

脓肿分枝杆菌（Mycobacterium abscess，MAB）是非结核分枝杆菌（nontuberculous mycobacteria，NTM）的一个亚种，其中，快生型NTM是最常见的致病菌，可侵犯肺脏、皮肤和软组织、淋巴结、骨骼、关节等[1]。皮肤MAB感染可以导致皮肤和皮下组织的炎症反应，形成硬结、脓肿和窦道。感染通常发生在皮肤受损后，例如针刺伤口、开放性伤口或骨折处[2]。医院内也可能发生MAB感染，尤其是在手术部位、针灸或穴位注射后[3]。该菌对多数抗菌药物耐药，常需多种药物联合治疗，治愈疗程长，易出现耐药和不良反应现象，且感染易反复[4]。目前对于治疗MAB感染的联合药物方案、治疗过程中出现药物耐药和不良反应后如何更换治疗方案、以及如何制定出院带药方案和治疗疗程数据有限。本文报道临床药师参与1例行背部皮脂腺囊肿切除后引起皮肤感染MAB病例治疗过程，并通过查阅文献，为协助临床医师制定和优化皮肤感染MAB治疗方案提供参考。本研究已获井冈山大学附属医院伦理委员会批准，并取得患者知情同意。

1 病例资料

1.1 病史概况

患者，女，26岁，因“左背部皮肤感染伴窦道形成1年余”于2023年4月4日入住井冈山大学附属医院胸外科。患者因背部发现皮脂腺囊肿于2022年3月21日在当地医院行囊肿切除术，术后切口皮肤软组织出现化脓，可见血性脓液渗出，脓肿面积逐渐增大，诊断为皮肤感染。当地医院治疗效果不佳，后就诊于湘雅医院行脓肿清除以及植皮手术，术后好转，但出院后再次出现多个窦道，并有脓液渗出。患者否认“高血压、糖尿病”等病史；否认肝炎、结核等传染病史。家族史：家族成员身体健康、无结核，肝炎、性病等传染性疾病，无家族性遗传性疾病。入院体检：T 36.8 ℃，P 101次/分，R 20次/分，BP 125/86  mmHg。皮肤科体检：左背部可见直径约10 cm的椭圆形溃面，与周围组织交界处可见数个窦道，并有少量脓性液体渗出，按压稍有疼痛。入院后血常规、肝功能[丙氨酸转氨酶（alanine aminotransferase，ALT）、天冬氨酸转氨酶（aspartate aminotransferase，AST）、C反应蛋白（C-reactive protein，CRP）]等辅助检查结果见表1，肾功能、心电图、甲状腺等其他检查未见明显异常。入院诊断：皮肤感染。

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  表格1 患者住院期间生化检查结果

  Table 1.Results of biochemical examination during hospitalization

  注：AST. 天冬氨酸转氨酶；ALT. 丙氨酸转氨酶；CRP. C反应蛋白。

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1.2 诊疗经过

患者入院后，给予哌拉西林钠他唑巴坦钠4.5 g，ivd，q8h，抗感染治疗，并完善组织病理检查、分泌物培养及感染指标检查。4月8日背部溃面组织病理检查结果示：慢性化脓性炎症，窦道形成，伴多核巨细胞反应。4月9日脓液培养结果：MAB培养阳性，药敏试验已送结果未回报，病原学检查结果见图1。根据脓液培养结果，临床药师查阅相关文献[5]后建议治疗方案：注射用亚胺培南西司他丁钠2 g，ivd，q12h、硫酸阿米卡星注射液0.6 g，ivd，qd和阿奇霉素胶囊500  mg，po，qd联合抗感染，医生采纳建议，治疗方案调整见图1。4月13日，药敏试验结果显示：克拉霉素、阿米卡星和替加环素敏感；亚胺培南和头孢西丁中敏；环丙沙星、莫西沙星、利奈唑胺、头孢曲松、甲氧苄啶/磺胺甲噁唑、阿莫西林克拉维酸钾、多西环素、米诺环素耐药。临床药师会诊后建议给予注射用替加环素（南京健友生化制药股份有限公司，规格：每支50 mg，批号：F8E0610A）50 mg，ivd，q12h、硫酸阿米卡星注射液0.6 g，ivd，qd、克拉霉素片0.5 g，po，bid联合抗感染治疗，医生采纳建议。4月13日患者静脉滴注替加环素时出现严重的恶心、呕吐不良反应，采用减慢滴速、肌注昂丹司琼止吐8 mg、注射用奥美拉唑钠40 mg，ivd，qd护胃等措施，仍不能缓解。4月14日停用替加环素，改为注射用亚胺培南西司他丁钠2 g，q12h，ivd，继续使用阿米卡星和克拉霉素。4月28日（治疗第24 天），患者左背部椭圆形溃面再次出现数个窦道，有少量脓性液体渗出。临床药师会诊后认为亚胺培南西司他丁钠和克拉霉素可能耐药，建议将抗感染治疗方案改为注射用头孢西丁2 g，q8h，ivd，阿奇霉素胶囊500 mg，qd，po、阿米卡星注射液（0.6 g，qd，ivd）、阿米卡星洗剂，外用，qd，医生采纳建议。经该方案治疗后，患者背部创面溃面组织愈合并未再出现窦道。6月24日，患者经治疗好转出院，出院带药：阿奇霉素胶囊0.5  g，po，qd，联合甲苯磺酸奥马环素片300 mg，po，qd。出院后第三个月，对患者进行随访，患者未再诉出现窦道且切口基本愈合。

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  图1 患者住院期间病原学检查结果和抗感染治疗方案调整过程

  Figure 1.Results of etiological examination and adjustment process of anti-infection treatment during hospitalization

  注：横坐标表示治疗时间，表示使用抗菌药物用药时间段。

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2 讨论

2.1 抗感染方案的选择和调整

MAB是一种NTM，可累及患者皮肤、软组织和淋巴结。MAB引起的皮肤感染一般发生在手术、皮下注射或针灸后[3]，由于其具有疏水性生物膜，可对消毒剂和重金属产生耐药性，从而导致院内感染[6]，医源性感染已成为分枝杆菌感染快速增长的常见原因之一[7]。

MAB对多数抗菌药物和抗结核药物具有耐药性，如β-内酰胺类药物、大环内酯类药物（红霉素）、氨基糖苷类药物（链霉素、庆大霉素）、利福平和异烟肼[8-9]。国内外指南推荐治疗MAB的抗菌药物主要有：头孢西丁、阿米卡星、克拉霉素、阿奇霉素、亚胺培南、替加环素等[5, 10]，但治疗MAB的有效药物、联合给药方案以及治疗疗程等资料有限。为了更好地确定治疗方法，临床药师从国内外文献数据库搜集皮肤 /软组织感染MAB的病例报告，发现MAB抗感染的治疗方案主要以大环内酯类药物、氨基糖苷类药物、头孢西丁等为核心，且需多药联合，且大环内酯类药物贯穿整个治疗过程（住院和出院），治疗疗程8~24周不等[11-15]。

大环内酯类药物（克拉霉素或阿奇霉素）是MAB治疗的基石[16]。美国NTM治疗指南[10]在推荐使用克拉霉素或阿奇霉素时，未明确哪种药物更优。但是，最近一份报告发现所有的MAB分离株都对克拉霉素具有诱导耐药性[17]，其耐药机制主要有两种[18]：①获得性耐药，是编码23S rRNA的rrl基因的2 058或2 059位点A碱基的点突变，导致克拉霉素失去作用靶位从而出现耐药，可通过培养3 d的体外药敏试验得知；②诱导耐药，为活化的erm（41）基因催化23S rRNA的2 058或2 059位腺嘌呤甲基化，导致克拉霉素失去作用靶位而失活，可通过培养至14 d的体外药敏试验得知。然而，阿奇霉素不易诱导大环内酯类erm（41）基因的表达[19]。因此，克拉霉素比阿奇霉素更容易产生耐药。

患者治疗24 d时背部溃面再次出现窦道，临床药师对其原因进行分析，建议调整抗菌药物如下：①克拉霉素可能耐药，更换为阿奇霉素；②亚胺培南西司他丁钠已使用近1个月，可能产生耐药风险，可根据药敏结果换成头孢西丁；③喹诺酮类药物可用于MAB的治疗，但MAB体外药敏试验已证实大环内酯类药物和喹诺酮类药物之间存在拮抗作用[20]，同时药敏试验结果显示耐药，不考虑联用；④国内外指南推荐对于肺内MAB感染，可考虑雾化吸入阿米卡星[5, 10]。而皮肤感染是否可考虑使用阿米卡星洗剂?目前尚无文献报道。医师最终更改方案为头孢西丁（2 g，ivd，q8h）、阿奇霉素胶囊（0.5 g，po，qd）、阿米卡星注射液（0.6 g，qd，ivd），同时尝试外用阿米卡星洗剂。患者背部溃面组织逐渐愈合并未再出现窦道，2个月后出院。

根据前面收集的病例报告显示，出院带药至少包含大环内酯类药物，且需联合用药。临床药师查阅文献发现，奥马环素是一种新型半合成氨甲基四环素，呈浓度依赖性抗MAB活性，与替加环素相似，效力比阿米卡星强32倍，且没有诱导耐药性[21]，同时，奥马环素对克拉霉素、阿奇霉素、阿米卡星、头孢西丁、亚胺培南耐药的MAB仍表现出高水平活性，与克拉霉素、阿奇霉素联用具有协同作用[22]。奥马环素到达皮肤的浓度高于血液中的浓度，可用于治疗皮肤感染[23]。相关病例报告[24-25]均显示，皮肤感染MAB且对多种抗菌药物耐药如克拉霉素、利奈唑胺、复方磺胺甲噁唑的患者，使用奥马环素（第1天和第2天口服450 mg负荷剂量，随后300 mg·d^-1）治疗后，发现皮肤病变明显改善，无不良反应发生，未复发。结合本患者药敏结果（替加环素敏感），予奥马环素联合阿奇霉素出院后继续治疗，每月定期随访，背部已全部愈合，未再复发。

2.2 不良反应分析及处置

药品不良反应发生率高也是治疗MAB感染常面临的困难。一项纳入41例MAB肺病患者的研究[26]发现，18例（43.9%）患者出现药品不良反应，包括耳鸣或听力障碍、胃肠道症状、药物性肝损伤、皮疹、药物热、白细胞减少。阿米卡星的常见不良反应为耳鸣或听力障碍，可间歇给药替代每日给药；头孢西丁可致白细胞减少或药物性肝损伤；克拉霉素可致胃肠道症状，可将阿奇霉素代替克拉霉素[27]。另一项纳入52例接受含替加环素治疗的MAB感染患者研究[28]显示，94%的患者出现药品不良反应，其中23%与替加环素相关，可通过慢剂量滴定、抗吐药，如昂丹司琼，来提高患者耐受性。本例患者治疗过程中，根据药敏结果将亚胺培南换成替加环素后，患者出现严重的恶心、呕吐不良反应，给予相应处理仍不能耐受。采用Naranjo's评估量表[29]进行关联性评价，评分为7分，提示替加环素与恶心、呕吐的关联性为很可能有关。临床药师建议停用替加环素，患者恶心呕吐逐渐缓解。因此对于长疗程，多药联合的抗感染治疗，要密切关注患者的不良反应，及时处理，提高患者用药安全性。

综上，MAB感染存在治疗时间长、极易耐药、不良反应发生率高，且感染易反复等现象，给临床治疗带来一定困难。通过本病例报道，治疗皮肤MAB感染，提示需要关注：①初始药物的选择；②治疗过程中出现药物耐药和不良反应后如何更换治疗方案；③治疗好转出院带药方案和治疗疗程如何确定。通过医师和临床药师的共同努力，该患者治疗取得较满意的临床效果。临床药师参与MAB抗感染药物选择可为患者提供个体化的用药方案，保证患者用药的安全性、有效性，并为类似患者的治疗和管理提供参考。

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