目的  系统评价重复经颅磁刺激（rTMS）联合阿戈美拉汀治疗抑郁症的有效性与安全性。

方法  计算机检索PubMed、Embase、Cochrane Library、Web of Science、CNKI、VIP、WanFang Data、SinoMed和Yiigle数据库，搜集rTMS联合阿戈美拉汀（联合组）对比阿戈美拉汀单用或联合伪刺激（对照组）治疗抑郁症的随机对照试验（RCT）。检索时限均为建库至2024年5月10日。由2名研究者独立筛选文献、提取资料并评价纳入研究的偏倚风险后，采用RevMan 5.4软件进行Meta分析，采用GRADE分级系统评价结局指标的证据级别，采用TSA 0.9.5.1 Beta软件进行试验序贯分析。

结果  共纳入15个RCT，包括1 196例患者。Meta分析结果显示，与对照组相比，联合组患者的有效率较高[RR=1.24，95%CI（1.15，1.34），P＜0.001]，抑郁量表评分[SMD=-2.95，95%CI（-3.71，-2.19），P＜0.001]、焦虑量表评分[SMD=-2.21，95%CI（-3.29，-1.14），P＜0.001]、匹兹堡睡眠量表（PSQI）评分[MD=-1.69，95%CI（-2.79，-0.59），P=0.003]较低；而两组患者的去甲肾上腺素（NE）水平、5-羟色胺（5-HT）水平、不良反应发生率差异均无统计学意义（P＞0.05）。GRADE证据分级结果显示，有效率、不良反应发生率的证据等级为中等质量；抑郁量表评分、NE水平的证据等级为低质量；焦虑量表评分、PSQI评分、5-HT水平的证据等级为极低质量。试验序贯分析结果显示，联合组患者的有效率优于对照组的分析结果较为可靠，结论排除假阳性的可能。

结论  rTMS联合阿戈美拉汀治疗抑郁症在有效率、抑郁量表评分、焦虑量表评分和PSQI评分方面优于阿戈美拉汀单用或联合伪刺激，不良反应发生率与阿戈美拉汀单用或联合伪刺激等同。

抑郁症是以显著、持久的快感缺失或心境低落为主要症状，常伴有食欲、睡眠、精神运动等异常的精神疾病。全世界患抑郁症的人数约为3.5 亿，2019年的调查显示，我国抑郁症的终生发病率达3.4%，至2030 年抑郁症或将居于全球疾病负担首位[1-2]。抑郁症具有发病率高、治疗率低和复发率高的特点，且规范化治疗周期较长 [3]。目前，单用抗抑郁的化学药物起效慢、复发风险较高，且不良反应（adverse drug reaction，ADR）发生率较高[4]。因此，探索有效提高抗抑郁效果、降低复发率及ADR发生率的治疗方案，对于优化抑郁症的治疗尤为关键。新型抗抑郁药物阿戈美拉汀可通过双重拮抗褪黑素受体、5-羟色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）2C受体发挥同步化调节紊乱的生物节律和抗抑郁的效果。然而，患者使用该药后多见嗜睡、恶心、呕吐、头晕、疲劳等ADR，长周期、大剂量的应用该药可能会导致肝脏毒性，甚至危及生命[5]。因此，寻求阿格美拉汀的协同疗法以降低ADR风险、提高临床疗效，对抑郁症患者的康复具有重要意义。研究[6]表明在药物治疗的基础上应用重复经颅磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS），可通过延长抗抑郁药物的药效维持时间，提高抗抑郁的效果，亦可增加患者的药物敏感性，提高整体疗效。然而，与阿戈美拉汀单用相比较，阿戈美拉汀联合rTMS治疗抑郁症的临床疗效分析缺乏循证依据，且已有研究中关于ADR的发生情况存在分歧。因此，本研究系统评价rTMS联合阿戈美拉汀治疗抑郁症的疗效、安全性和治疗的潜在机制，旨在为临床实践提供依据。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 研究类型

公开发表的随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）。

1.1.2 研究对象

抑郁症发作患者，其诊断参照《中国精神障碍分类与诊断标准第3版（CCMD-3）》、国际疾病分类第10版（ICD-10）[6-7]抑郁症诊断标准，不限定抑郁症发作的分型、分期；其年龄、性别不限。

1.1.3 干预措施

联合组患者采用rTMS联合阿戈美拉汀治疗。对照组患者采用口服阿戈美拉汀或联合伪刺激治疗。两组疗程均≥3周。

1.1.4 结局指标

①有效率：以患者抑郁量表减分率为疗效评价标准，抑郁量表减分率=（治疗前评分-治疗后评分）/治疗前评分×100%；无效为治疗后患者的抑郁量表减分率＜25%[7]，有效率=（总人数- 无效人数）×100%；②抑郁量表评分包括抑郁自评量表（self-rating depression scale，SDS）评分、汉密顿抑郁量表（Hamilton depression scale，HAMD）评分；③焦虑量表评分包括焦虑自评量表（self-rate anxiety scale，SAS）评分和汉密顿焦虑量表（Hamilton anxiety scale，HAMA）评分；④匹兹堡睡眠量表（Pittsburgh sleep quality index，PSQI）评分；⑤血液指标包括去甲肾上腺素（noradrenalin，NE）水平、5-HT水平；⑥ADR发生率包括有明显症状、化验及辅助检查异常等ADR发生率。

1.1.5 排除标准

研究涉及以下任一项即可排除：①会议报告；②重复发表文献；③对照组给予 rTMS治疗的文献；④联合组或对照组样本量＜30例的文献；⑤硕士、博士学位论文。

1.2 文献检索策略

计算机检索PubMed、Embase、Cochrane Library、Web of Science、CNKI、VIP、WanFang Data、SinoMed、Yiigle数据库，搜集rTMS联合阿戈美拉汀对比阿戈美拉汀单用或联合伪刺激治疗抑郁症的RCT。检索时限均为建库至2024年5月10日。中文检索词包括：抑郁症、抑郁、阿戈美拉汀、重复经颅磁刺激。英文检索词包括：depression、despondent、Agomelatine、repeated transcranial magnetic stimulation、rTMS。以CNKI数据库为例，具体的检索策略见框1。

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  框图1 CNKI检索策略

  Box 1.Search strategy in CNKI

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1.3 文献筛选、资料提取与偏倚风险评价

由2名研究者独立筛选文献、提取资料、评价纳入研究的偏倚风险并交叉核对。如遇分歧，则通过讨论解决。文献筛选时首先通过NoteExpress软件剔除重复文献，再阅读标题、摘要，在排除明显不相关的文献后，进一步阅读全文以确定是否纳入。资料的内容提取包括：①第一作者、发表时间等纳入研究的基本信息；②研究分组的样本量、干预措施、随访时间和患者性别、年龄、病程；③所关注的结局指标及其测量数值；④偏倚风险评价的关键要素。

采用Cochrane手册5.0.2版推荐的RCT偏倚风险评价工具[8]对纳入的RCT进行偏倚风险评价，内容包括随机序列产生、分配隐藏、研究者和受试者盲法、结局评价者盲法、结果数据的完整性、选择性报告、其他来源偏倚。每项内容按低风险、不确定、高风险进行评价。

1.4 统计学分析

采用RevMan 5.4软件进行Meta分析。连续性变量若研究间测量工具相同采用均数差（mean difference，MD）为效应分析统计量，若测量工具或单位不同，则用标准化均数差（standardized mean difference，SMD）分类变量采用相对危险度（relative risk，RR）为效应分析统计量，各效应量均提供其95%置信区间（confidence interval，CI）。纳入研究结果间的异质性采用Q检验进行分析，同时结合I²定量判断异质性大小。若各研究结果间无统计学异质性（I²≤50%且P≥0.10），则采用固定效应模型进行Meta分析；若各研究结果间存在统计学异质性（I²＞50%或P＜0.10），采用随机效应模型进行Meta分析，再通过亚组分析或逐一剔除单项研究进行敏感性分析，寻找异质性来源。P＜0.05为差异存在统计学意义。对于纳入研究数量≥10的结局指标进行漏斗图绘制以评估发表偏倚。

1.5 GRADE证据质量评价与试验序贯分析

采用GRADE分级系统（https://gdt.gradepro.org/）对结局指标进行证据质量评价，将证据质量分为高、中、低和极低4个等级。RCT被定为高质量证据。证据质量评价中，偏倚风险、研究不一致性、研究结果间接性、研究不精确性、发表偏倚均可能降低RCT的证据质量[9]。

采用TSA 0.9.5.1Beta软件对有效率进行试验序贯分析（trial sequential analysis，TSA）[10]。本研究设定RR减少率为20%，Ⅰ类错误α=0.05、Ⅱ类错误β=0.2，计算期望信息量（required information size，RIS）。以RIS为标准进行累积Meta分析。当累计Z曲线越过TSA界值，提示校正结果与原结果一致，可作为确切证据。此外，通过RIS判断累积证据的样本量是否足够[10],表示与Meta分析的结果得以验证，可作为确切证据。

2 结果

2.1 文献筛选流程及结果

初检共获得相关文献103篇，经逐层筛选后，最终纳入15个RCT[7, 11-24]。筛选流程见图1。

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  图1 文献筛选流程

  Figure 1.Flow chart of literature screening

  注：*所检索的数据库及检出文献数具体如下，PubMed（n=4）、Embase（n=0）、Cochrane Library（n=3）、Web of Science（n=5）、CNKI（n=21）、WanFang Data（n=27）、VIP（n=23）、SinoMed（n=20）、Yiigle（n=0）。

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2.2 纳入研究的基本特征与偏倚风险评价结果

共纳入15项研究，累计患者1 196例，纳入研究的基本特征见表1。纳入11项研究[7, 14, 18-22, 23-24]提及医学伦理委员会审批通过，13 项研究[7, 11, 16, 18-24]表明患者签署知情同意书。6 项研究[14, 16, 18-19, 22, 24]采用随机数字表法，2项研究[12-13]采用抛掷硬币随机，1项研究[15]按计算机程序随机分组；5项研究[7, 11, 20-21, 23]仅提及随机字样，未说明具体随机方法；1项研究[17]按就诊随机分组。2项研究[7, 23]仅提及分配隐藏过程中实施抽签法，3项研究[7, 11, 13]提及分配过程中实施掷硬币法；1项研究[21]提及分配过程中实施信封隐藏法；剩余文献均未提及分配隐藏、盲法。1项研究[17]存在脱落病例，未说明具体原因；余文献均未提及脱落或退出病例。纳入研究无明显的选择性报告；其他偏倚来源未知。见图2、图3。

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  表格1 纳入研究的基本特征

  Table 1.Basic characteristics of included studies

  注：①有效率；②抑郁量表评分，包括SDS评分、HAMD评分；③焦虑量表评分，包括SAS评分、HAMA评分；④PSQI评分；⑤血液指标，包括NE水平、5-HT水平；⑥ADR发生率；-. 未提及。

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  图2 纳入研究的整体偏倚风险评价结果

  Figure 2.Evaluation results of the overall risk of bias in the included studies

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  图3 纳入研究的个体偏倚风险评价结果

  Figure 3.Evaluation results of the risk of individual bias in the included studies

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2.3 Meta分析结果

2.3.1 有效率

共纳入8项研究[7, 12, 15, 17-18, 20, 22, 24]。各研究间无统计学异质性（I²=0%，P=0.98），采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，联合组患者的有效率显著高于对照组[RR=1.24，95%CI（1.15，1.34），P＜0.001]。见图4。

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  图4 联合组与对照组有效率比较的Meta分析

  Figure 4.Meta-analysis of efficient comparing combination group and control group

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2.3.2 抑郁量表评分

共纳入15项研究[7, 11-24]。其中，2项研究[15, 18]使用SDS评分，13项研究[7, 11-14, 16-17, 19-24]使用HAMD评分。各研究间有统计学异质性（I²=96%，P＜0.001），采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示，联合组患者的抑郁量表评分显著低于对照组[SMD=- 2.95，95%CI（-3.71，-2.19），P＜0.001]。按抑郁量表的分类行亚组分析，结果显示，联合组患者的SDS评分[SMD=-2.75，95%CI（-3.43，-2.06），P＜0.001]和HAMD评分[SMD=-2.99，95%CI（-3.87，- 2.11），P＜0.001]均显著低于对照组。见图5。

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  图5 联合组与对照组抑郁量表评分比较的Meta分析

  Figure 5.Meta-analysis of depression scale scores comparing combination group and control group

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2.3.3 焦虑量表评分

共纳入3项研究[11, 14-15]。其中，2项研究[11, 15]使用SAS评分，1项研究[14]使用HAMA评分。各研究间有统计学异质性（I²=92%，P＜0.001），采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示，联合组患者的焦虑量表评分低于对照组[SMD=- 2.21，95%CI（-3.29，-1.14），P＜0.001]。按焦虑量表的分类行亚组分析，结果显示，联合组患者的SAS评分[SMD=-2.39，95%CI（-4.31，- 0.48），P=0.01]和HAMA评分[SMD=-1.89，95%CI（-2.43，-1.34），P＜0.001]均显著低于对照组。见图6。

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  图6 联合组与对照组焦虑量表评分比较的Meta分析

  Figure 6.Meta-analysis of anxiety scale scores comparing combination group and control group

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2.3.4 PSQI评分

共纳入2项研究[15, 19]。其中，吕丽华等[19]报道了4、6周的PSQI评分。各研究间有统计学异质性（I²=91%，P＜0.001），采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示，联合组患者的PSQI评分[MD=-1.69，95%CI（-2.79，-0.59），P=0.003]低于对照组。按随访时间行亚组分析，结果显示，联合组患者的PSQI评分在随访时间≤4周[MD=-1.17，95%CI（-1.82，-0.52），P ＜0.001]和随访时 间＞4周[MD=-1.94，95%CI（-3.46，-0.41），P=0.01]均低于对照组。见图7。

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  图7 联合组与对照组PSQI评分比较的Meta分析

  Figure 7.Meta-analysis of PSQI scores comparing combination group and control group

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2.3.5 血液指标

4项研究[7, 12-13, 21]报道了NE水平，其中，2 项研究[7, 21]均报道了4、8周的NE水平。各研究间无统计学异质性（I²=0%，P=0.74），采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，两组患者的NE水平差异无统计学意义[MD=-4.31，95%CI（-3.71，12.33），P=0.29]。按随访时间行亚组分析，结果显示，两组患者的NE水平在随访时间≤4周[MD=2.72，95%CI（-8.70，14.15），P=0.64]和随访时间＞4周[MD=5.85，95%CI（-5.41，17.10），P=0.31]差异均无统计学意义。见图8。

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  图8 联合组与对照组NE水平比较的Meta分析

  Figure 8.Meta-analysis of NE content comparing combination group and control group

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5项研究[7, 11-12, 21, 24]报道了5-HT水平，其中，2项研究[7, 21]均报道了4、8周的5-HT水平。各究间有统计学异质性（I²=98%，P＜0.001），采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示，两组患者的5-HT水平差异无统计学意义[MD=22.41，95%CI（-11.94，56.77），P=0.20]。按随访时间行亚组分析，结果显示，两组患者的5-HT水平在随访时间≤4周[MD=1.10，95%CI（-7.50，9.70），P=0.80]和随访时间＞4周[MD=30.75，95%CI（-16.94，78.44），P=0.21]差异均无统计学意义。见图9。

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  图9 联合组与对照组5-HT水平比较的Meta分析

  Figure 9.Meta-analysis of 5-HT content comparing combination group and control group

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2.3.6 ADR发生率

共纳入10项研究[7, 11, 14-15, 17-18, 20-23]，其中4项研究[7, 14, 17, 21]未发生ADR，6项研究[11, 15, 18, 20, 22- 23]发生的ADR见表2。各研究间有统计学异质性（I²=0%，P=0.83），采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，两组患者的ADR发生率差异无统计学意义[RR=1.17，95%CI（0.82，1.69），P ＝0.39]。见图10。

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  表格2 联合组与对照组ADR的发生情况

  Table 2.Number of ADR cases in the combined group and control group

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  图10 联合组与对照组ADR发生率比较的Meta分析

  Figure 10.Meta-analysis of incidence of ADR comparing combination group and control group

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2.4 敏感性分析

采用逐一剔除单项研究的方法进行敏感性分析，发现PSQI量表评分在剔除李婷等[15]单项研究时，异质性较前（I²=0%，P=0.95）缩小，采用固定效应模型分析结果为[MD=-1.15，95%CI（-1.61，-0.70），P＜0.001]，虽异质性发生改变，但其统计的结论同前。抑郁量表评分、焦虑量表评分及5HT水平均逐一剔除单项研究后，异质性未发生明显改变，其结果相对稳定。以上异质性可能源于研究间人群、干预药物及量表评价的主观性差异及研究的偏倚风险等。

2.5 发表偏倚

针对抑郁量表评分这一结局指标绘制漏斗图进行发表偏倚检验，发现抑郁量表评分的散点图呈一定的偏态分布，可能存在发表偏倚。见图11。

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  图11 抑郁量表评分发表偏倚的漏斗图

  Figure 11.Funnel plot of publication bias for depression scale scores

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2.6 GRADE证据质量评价结果

GRADE证据质量评价结果显示，有效率、ADR发生率的证据等级为中等质量；抑郁量表评分、NE水平的证据等级为低质量；焦虑量表评分、PSQI评分、5-HT水平的证据等级为极低质量。见表3。

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  表格3 结局指标的GRADE证据评价结果

  Table 3.GRADE evidence ratings for outcome indicators

  注：a盲法不清或缺失，隐藏分配不充分；b异质性未能通过敏感性分析消除。

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2.7 TSA分析

有效率的TSA分析中，设定Ⅰ类错误概率为5%，以样本量为RIS，据Meta分析结果所得：联合组有效率为88.8%；对照组为71.7%，获得RR减少率为-23.85%。结果显示，纳入第2项研究[20]后有效率累计Z曲线穿越了传统界限值，也跨过了RIS，表明rTMS联合阿格美拉汀治疗抑郁症的有效率高于阿戈美拉汀，结论可排除假阳性，见图12。继续给予惩罚统计量分析，结果显示，纳入第2项研究[20]后有效率惩罚后的Z曲线（绿色）超过了传统界值（Z=1.96），也跨过了RIS，表明rTMS联合阿格美拉汀治疗抑郁症的有效率高于阿格美拉汀的结果分析可靠。见图13。

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  图12 有效率的TSA分析

  Figure 12.Efficient TSA analysis

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  图13 有效率的惩罚统计量

  Figure 13.Efficient penalty statistics

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3 讨论

抑郁症作为精神科常见的慢性疾病，会对患者的生活、工作产生不同程度的影响，轻者表现为生活质量、工作能力下降，重者表现为生活不能自理，甚者出现轻生、自杀等危及生命的认知行为。抑郁症将成为导致非致命性健康损失的最大单一因素[25]。目前，抑郁症的发病机制假说多样，有单胺神经递质假说、炎症假说、下丘脑-垂体-肾上腺轴假说、神经可塑性假说等[26]。而5-HT、NE水平下降为单胺神经递质假说的重要基础。抗抑郁药物多通过增加5-HT、NE水平达到治疗抑郁症目的。本研究结果显示，首先，在纵向时间轴的观察中，阿戈美拉汀单用或联合 rTMS均可升高5-HT、NE水平；而从组间横向分析显示，rTMS联合阿戈美拉汀治疗抑郁症在升高5-HT、NE水平与阿戈美拉汀单用等同。其次，rTMS联合阿戈美拉汀治疗抑郁症在有效率、抑郁量表评分方面优于阿戈美拉汀单用，且通过TSA分析显示有效率的分析结果可靠，排除假阳性的可能；而两组的ADR发生率无差异性。最后，在抑郁症伴发的不同程度的焦虑、失眠的症状中，rTMS联合阿戈美拉汀在改善焦虑量表评分、PSQI评分均优于阿格美拉汀单用。因此，在临床中治疗抑郁症时应用阿格美拉汀多宜联合rTMS以提高临床疗效。

本研究存在以下局限性：①纳入研究中研究对象所患抑郁症的分型、分期可能存在一定的差异；②多数研究实施分配隐藏不清楚，对受试者、执行者、结果测量评估者实施盲法不清楚，可能存在实施、测量等偏倚；③ 干预措施中rTMS刺激频率存在一定的差异；④量表评分中，存在多种同类量表，但其评分值越低，则治疗效果越好，多种量表可能对异质性产生一定的影响。

综上所述，rTMS联合阿戈美拉汀治疗抑郁症在有效率方面优于阿戈美拉汀，且分析结果可靠，排除假阳性的可能；在抑郁量表评分、焦虑量表评分、PSQI评分方面均低于阿戈美拉汀；而在ADR发生率、5-HT、NE水平中均与阿戈美拉汀单用治疗等同。因此，临床中应用阿格美拉汀疗抑郁症时，宜联合rTMS以提高其临床疗效。受纳入研究数量和质量的限制，上述结论尚待更多高质量研究予以验证。

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