目的  挖掘与分析8种抗体药物偶联物（ADC）相关皮肤不良事件（ADE）信号，为临床安全使用ADC药物提供依据。

方法  收集美国食品药品管理局不良事件报告系统（FAERS）2011年第3季度至2023年第4季度的数据，通过去重、名称标准化等过程提取8种ADC药物相关皮肤ADE报告，采用报告比值比法和贝叶斯置信区间递进神经网络法挖掘其风险信号。

结果  共筛选出以8种ADC药物为主要怀疑药品上报的ADE报告共124 234份，其中皮肤ADE报告5 184份，涉及患者3 225例。8种ADC药物共检出72个首选术语信号，其中维汀-恩弗妥单抗检出皮肤ADE信号最多，其次是恩美曲妥珠单抗和维布妥昔单抗。除德曲珠单抗外，其余7种ADC药物相关皮肤ADE首日发生率均低于30%；除维布妥昔单抗外，其他7种ADC药物相关皮肤ADE发生时间中位数处于1个疗程内（21 d）。

结论  不同的ADC药物致皮肤ADE的风险有差异，多见于治疗早期且容易导致不良结局，临床在应用时需提高警觉并密切监测患者的皮肤状态。

抗体药物偶联物（antibody-drug conjugate，ADC）是一种用于治疗癌症的靶向药物，由单克隆抗体、细胞毒性药物和连接体3个主要组成部位构成。与传统疗法相比，ADC药物不仅增强对癌细胞的靶向性，提高了治疗效果，同时也降低了不良事件（adverse drug events，ADE）的风险[1]。

自2011年8月美国食品药品管理局（Food and Drug Administration，FDA）批准了首个ADC药物维布妥昔单抗（brentuximab vedotin，BV）以来，全球关于ADC药物研究和应用取得了迅猛发展。截至2024年初，全球已有16个ADC药物获批上市，中国亦有8种ADC药物获批上市，包括恩美曲妥珠单抗（ado-trastuzumab emtansine，TDM-1）、BV、奥加伊妥珠单抗（inotuzumab ozogamicin，IO）、戈沙妥珠单抗（sacituzumab govitecan，SG）、维泊妥珠单抗（polatuzumab vedotin，PV）、德曲妥珠单抗（trastuzumab deruxtecan，TD）等[2]。然而随着ADC药物的广泛使用，其引起的ADE也开始被广泛关注。近期研究[3-5]揭示，ADC药物可能诱发皮肤ADE，且不同药物导致的皮肤ADE在临床表现和严重程度上存在差异。《尿路上皮癌抗体偶联药物临床应用安全共识(第1版)》[6]中指出，维汀-恩弗妥单抗（enfortumab vedotin，EV）引起皮肤ADE的发生率约为43.9%，SG治疗导致的皮疹发生率达到6%等。此外，一些严重的皮肤ADE，如中毒性表皮坏死松解症（toxic epidermal necrolysis，TEN）和史蒂文斯-约翰逊综合征（Stevens-Johnson syndrome，SJS），不仅伴有多系统症状，而且具有较高的病死率[7-9]。尽管ADC药物的说明书中已包含皮肤ADE的相关信息，但针对不同ADC药物引起皮肤ADE的横向对比研究仍然不足。因此，对ADC药物相关皮肤ADE的进一步关注和研究有较大的意义。

美国食品药品管理局不良事件报告系统（U. S. food and drug administration adverse event reporting system，FAERS）属于ADE监测的自发呈报系统数据库，因其数据量大且免费开放，常被用于开展ADE信号挖掘研究[10]。本研究旨在利用此数据库，对在临床广泛使用的8种ADC药物引发的皮肤ADE进行深入分析，以期为临床药物使用的安全性评价与合理用药提供科学依据。

1 资料与方法

1.1 数据来源

本研究数据来源于FAERS数据库，纳入自2011年第3季度至2023年第4季度的ADE。每个季度的美国信息交换标准代码（American standard code for information interchange，ASCII）的数据都包括了数据库描述和7个子文件，这些子文件包括：个人信息记录（DEMO）、药物适应证（INDI）、药物使用记录（DRUG）、药物治疗时间（THER）、不良事件记录（REAC）以及患者结局（OUTC）、不良事件来源（RPSR）[11]。

1.2 数据处理

遵循FDA的指导原则，对ADE报告进行去重处理。当多个报告显示同一FAERS案件的编号（CASEID）时，仅保留最新日期的FDA收到案件的日期（FDA_DT）的记录；若CASEID和FDA_DT完全相同，则优先保留FAERS报告的唯一编号（PRIMARYID）值最高的报告。根据DEMO表中的PRIMARYID将其他子表数据库串联。使用Medex_UIMA_1.3.7系统，对药物名称进行标准化处理，并以通用名称代替商品名、缩略语等[12]。

1.3 数据筛选

由于部分ADC药物上市时间短，ADE上报较少，故选用8种临床使用较多的ADC药物，包括BV、EV、吉妥珠单抗（gemtuzumab ozogamicin，GO）、IO、PV、SG、TD、TDM-1。限定主要可疑药物（primary suspected，PS）为8种ADC药物中的任意一种，得到8种目标药物的所有ADE。依据《国际医学药用词典》（Medical Dictionary for Regulatory Activities，MedDRA）26.0版中的系统/器官分类（system organ class，SOC），收集归类于皮肤及皮下组织类疾病（10040785）的ADE数据进行分析。

1.4 统计学分析

1.4.1 描述性统计方法

使用SPSS 27软件进行人口统计学分析，符合正态分布的计量资料以表示，偏态资料以M（P₂₅，P₇₅）表示，计数资料以n（%）表示。

1.4.2 信号挖掘方法

本研究采用比例失衡法中的报告比值比（reporting odds ratio，ROR）法和贝叶斯置信区间递进神经网络（Bayesian confidence propagation neural network，BCPNN）法进行信号挖掘[13]。ROR法能表现出更好的效能[14]。BCPNN法灵敏度一般，但特异度较高，能减少ROR法检出的假阳性信号[15]。风险信号判断标准为：①ROR法，目标ADE报告数≥3，ROR值95%置信区间下限值＞1时，提示有风险信号；②BCPNN法，信息成分（information component，IC）值95%置信区间下限值＞0时，提示有风险信号。为了提高结果的可靠性，当2种方法均提示有信号时，判为1个阳性信号。

采用Microsoft Excel 2021软件和R语言4.1.3软件进行处理及分析，运用Graphpad prism 9.0软件绘制单个PT信号检测的热图。

2 结果

2.1 皮肤ADE报告情况

共收集并处理了44 041 855份ADE报告。在这些报告中，涉及8种ADC药物作为PS的ADE报告有124 234份，其中5 184份报告与皮肤ADE相关，涉及患者3 225例。在剔除原有皮肤相关疾病的病例后，各ADC药物的ADE报告数量（皮肤ADE报告数，构成比）分别为：EV 9 962份（1 451份，14.57%）、BV 2 6874份（1 172份，4.36%）、TDM-1 38 619份（1 543份，4.00%）、SG 10 723份（313份，2.92%）、TD 10 062份（242 份，2.41%）、GO 5895份（137份，2.32%）、PV 15 147份（272份，1.80%）、IO 6 952份（54份，0.78%）。

EV相关皮肤ADE报告涉及患者数居首位。在性别方面，EV和IO相关皮肤ADE报告中，男性占比分别为74.92%和71.74%；SG（97.30%）、TDM-1（88.20%）、TD（73.78%）的报告中女性比例较高。年龄分布上，EV相关皮肤ADE报告中老年患者数最多，而TDM-1相关皮肤ADE报告中则以18~65岁年龄组的患者为主；其他ADC药物由于信息缺失过多，无法进行评估。报告主要来自北美和欧洲。见表1。

• 
  表格1 8种ADC药物相关皮肤ADE报告的基本信息[n（%）]

  Table 1.Basic information on cutaneous ADEs of 8 ADC drugs [n (%)]

  

在BV、EV、GO、IO、PV、SG、TD和TDM-1相关皮肤ADE报告中明确上报适应证的例数分布情况分别为759例[95.83%，其中霍奇金病415例（54.68%）]、807例[90.78%，其中膀胱癌202例（25.03%）]、79例[91.86%，其中急性髓系白血病40例（50.63%）]、34例[73.91%，其中急性淋巴性细胞白血病共21例（61.76%）]、162例[85.26%，其中弥漫性大B细胞淋巴瘤118例（72.84%）]、145例[78.38%，其中三阴乳腺癌99例（53.51%）]、143例[87.20%，其中HER-2阳性乳腺癌46例（32.17%）]、810例[92.78%，其中乳腺癌664例（81.98%）]。

2.2 PT层级信号挖掘结果

根据ADE信号检出标准，在PT层级中，共检出72个ADC药物相关皮肤ADE信号，涵盖了皮肤黏膜溃疡、药疹、全身剥脱性皮炎等病症。EV检出的阳性信号最多，包括大疱性皮炎、SJS和TEN等ADE信号；IO、SG和TD检出阳性信号较少，见图1。

• 
  图1 ADC药物相关皮肤ADE的ROR热图

  Figure 1.Heat map of the ROR for ADC-related ADEs

  注：BV. 维布妥昔单抗；EV. 维汀-恩弗妥单抗；GO. 吉妥珠单抗；IO. 奥加伊妥珠单抗；PV. 维泊妥珠单抗；SG. 戈沙妥珠单抗；TD. 德曲妥珠单抗；TDM-1. 恩美曲妥珠单抗。绿色区域表示同时满足ROR法和BCPNN法检出标准的ADE信号；灰色区域代表不能同时满足ROR法和BCPNN法检出标准；白色代表均未满足ROR法和BCPNN法检出标准。

  

2.3 皮肤ADE发生时间

除TD外，7种ADC药物相关皮肤ADE首日发生比例都低于30%；其中EV、GO、IO、PV、SG、TD、TDM-1相关皮肤ADE发生时间中位数处于1个疗程（21 d）内，见表2。

• 
  表格2 8种ADC药物相关皮肤ADE的发生时间[n（%），M（P25，P75）]

  Table 2.Timing of cutaneous ADEs for the 8 ADC drugs [n(%), M(P25, P75)]

  

2.4 皮肤ADE的结局分析

BV、EV、GO、IO、PV、SG、TD和TDM-1相关皮肤ADE的结局中死亡患者的例数分布分别为108例（13.64%）、170例（19.12%）、11例（12.79%）、10例（21.74%）、25例（13.16%）、17例（9.19%）、6例（3.66%）和93例（10.65%）。ADC药物相关皮肤ADE的结局详见表1。

3 讨论

随着2011年美国FDA首次批准ADC药物以来，该类药物在肿瘤精准治疗领域迅速发展并广泛应用于临床。已有研究[16-18]表明，ADC药物可导致多种ADE，包括皮肤毒性、输注的相关反应、神经系统毒性、血液毒性、消化道反应、心脏损伤、肝肺器官损伤、肌肉骨骼相关ADE、眼部毒性和中枢神经系统损害等。鉴于不同ADC药物的关键组件（抗体、细胞毒性物质与连接体）不同，研究高发的或特殊的ADE是对药物安全性管理的重要内容。本文基于FAERS数据库对ADC药物引发的皮肤ADE进行评估，以期为临床应用提供参考和借鉴。

3.1 皮肤ADE报告的人口学特征

本研究发现EV、TDM-1和BV相关皮肤ADE报告数多于其他ADC药物，可能与其上市时间较早有关。在性别方面，EV、IO相关皮肤ADE报告中男性比例较高；而SG、TDM-1、TD相关皮肤ADE报告中，女性比例较高；其他药物因缺失值较多无法比较，但总体上与接受ADC药物治疗的患者性别分布一致[19]。在年龄方面，EV相关皮肤ADE报告中老年患者数最多，而TDM-1相关皮肤ADE报告中则以18~65岁年龄组的患者较多；由于信息缺失过多，其他ADC药物无法进行评估。

3.2 ADC药物与皮肤ADE

在PT层级中，对8种ADC药物的信号挖掘，共检出72个与皮肤ADE相关的风险信号，其中EV、TDM-1、BV、PV、GO、TD、SG和IO分别检出38、23、15、8、5、3、2、1个信号。值得注意的是，EV在大疱性皮炎、SJS、TEN、剥脱性皮疹、药疹和全身剥脱性皮炎等皮肤ADE方面检出较高的信号强度。同样，BV在全身剥脱性皮炎、皮肤黏膜溃疡等方面，以及GO在剥脱性皮炎、急性全身发疹性脓包性皮病等疾病上也检出较强的信号。

根据《抗体药物偶联物治疗恶性肿瘤临床应用专家共识（2020版）》[16]，EV、BV可能导致皮肤ADE。关于EV的Ⅲ期临床试验[8]结果显示，47%的患者发生了不同级别的ADE，其中3级及以上皮肤ADE的发生率为14.5%；此外，罕见SJS和TEN也被观察到，美国FDA官网中EV药品说明书将其以黑框警告收录。此外，案例报告[20]记录了1例由BV引起TEN的ADE。本研究发现，GO、BV说明书中未收录的皮肤ADE分别为剥脱性皮炎、皮肤黏膜溃疡等。

3.3 皮肤ADE发生时间与严重程度

对8种ADC药物相关皮肤ADE的发生时间进行分析，结果表明，除TD外，其他7种ADC药物的首日发生比例均低于30%，且大多数ADC药物的中位数发生时间在1个疗程内，表明ADC药物可能引起皮肤ADE，但此ADE的发生往往存在一定的延迟期。

除TD外，其他7种ADC药物相关皮肤ADE中80%为严重ADE。其中EV的死亡报告占比较高，达到19.12%，这可能与EV更易于诱发罕见且严重的皮肤ADE有关[21]。因此，临床在使用ADC药物时应保持高度警觉，特别是在治疗初期至1个疗程内，以便及时识别和管理可能出现的皮肤ADE。

3.4 研究的局限性

本研究借助FAERS数据库进行信号挖掘与分析，但不可避免仍存在一定的局限性：①FAERS数据库存在数据缺失、重复报告以及漏报等情况，尽管本研究通过数据清洗对部分问题进行了纠正，但患者的用药情况和人口学信息可能仍无法反映总体特征；②FAERS数据库人群以欧美为主，也可能存在人种与地区差异从而导致研究结果出现部分偏差[22]；③本研究采用ROR法和BCPNN法虽检出了有效信号，但研究结果只表明药物与ADE之间的统计关联而非临床因果关系；⑤部分药物上市时间短，ADE报告数量有限，可能会增加假阳性结果的风险，也限制了本研究对ADC药物相关皮肤ADE风险的精确预测能力。

综上所述，本研究采用ROR法与BCPNN法对FAERS数据库中ADC药物相关皮肤ADE进行信号挖掘，结果显示8种ADC药物与皮肤ADE之间存在统计学相关性，这些ADE可能在用药期间发生并带来严重后果。因此，临床在使用ADC药物治疗时应密切观察患者是否出现相关皮肤ADE的症状，以便及时发现及时治疗。鉴于数据库和检测方法的局限性，仍需通过长期研究来验证这些结论，并进一步了解ADC药物的安全性。

1.Baah S, Laws M, Rahman KM. Antibody-drug conjugates-a tutorial review[J]. Molecules, 2021, 26(10): 2943. DOI: 10.3390/molecules26102943.

2.田爱军, 李佳霖, 汪春娅, 等. 抗体偶联药物非临床安全性评价毒性病理学检查关注点[J]. 药物评价研究, 2024, 47(8): 1678-1686. [Tian AJ, Li JL, Wang CY, et al. Considerations of toxicologic pathology examination of antibody-drug conjugates during nonclinical safety evaluation[J]. Drug Evaluation Research, 2024, 47(8): 1678-1686.] DOI: 10.7501/j.issn.1674-6376. 2024.08.002.

3.吴紫阳, 何娜, 程吟楚, 等. 基于美国FAERS数据库的恩美曲妥珠单抗和维布妥昔单抗不良反应信号挖掘[J]. 中国药房, 2022, 33(6): 740-744. [Wu  ZY, He  N, Cheng YC, et al. Data mining of adverse drug reaction signals for ado-trastuzumab emtansine and brentuximab vedotin based on FAERS database[J]. China Pharmacy, 2022, 33(6): 740-744.] DOI: 10.6039/j.issn.1001-0408. 2022.06.16.

4.Liu D, Mao W, Hu B, et al. A real-world pharmacovigilance study of polatuzumab vedotin based on the FDA adverse event reporting system (FAERS)[J]. Front Pharmacol, 2024, 15: 1405023. DOI: 10.3389/fphar.2024.1405023.

5.Gui X, Zhao J, Ding L, et al. Assessing real-world safety concerns of Sacituzumab govitecan: a disproportionality analysis using spontaneous reports in the FDA adverse event reporting system[J]. Front Oncol, 2023, 13: 1276976. DOI: 10.3389/fonc.2023.1276976.

6.中国医疗保健国际促进交流会泌尿健康促进分会, 中国研究型医院学会泌尿外科学专业委员会. 尿路上皮癌抗体偶联药物临床应用安全共识(第1版)[J]. 现代泌尿外科杂志, 2022, 27(8): 628-634. DOI: 10.3969/j.issn.1009-8291.2022.08.002.

7.Sallevelt B, Teunis T, Agterof MJ, et al. Extravasation of an antibody-drug conjugate: a case report of epidermal necrosis after trastuzumab-emtansine extravasation[J]. J Clin Pharm Ther, 2020, 45(4): 832-835. DOI: 10.1111/jcpt.13148.

8.Lacouture ME, Patel AB, Rosenberg JE, et al. Management of dermatologic events associated with the nectin-4-directed antibody-drug conjugate enfortumab vedotin[J]. Oncologist, 2022, 27(3): e223-e232. DOI: 10.1093/oncolo/oyac001.

9.中华医学会皮肤性病学分会药物不良反应研究中心. Stevens-Johnson综合征/中毒性表皮坏死松解症诊疗专家共识[J]. 中华皮肤科杂志, 2021, 54(5): 376-381. [Adverse Drug Reaction Research Center of Chinese Society of Dermatology. Expert consensus on the diagnosis and treatment of Stevens-Johnson syndrome/toxic epidermal necrolysis[J]. Chinese Journal of Dermatology, 2021, 54(5): 376-381.] DOI: 10.35541/cjd.20201177.

10.Chen Y, Fan Q, Liu Y, et al. Cardiovascular toxicity induced by SSRIs: analysis of spontaneous reports submitted to FAERS[J]. Psychiatry Res, 2023, 326: 115300. DOI: 10.1016/j.psychres.2023.115300.

11.Marwitz K, Jones SC, Kortepeter CM, et al. An evaluation of postmarketing reports with an outcome of death in the US FDA adverse event reporting system[J]. Drug Saf, 2020, 43(5): 457-465. DOI: 10.1007/s40264-020-00908-5.

12.吴斌, 吴逢波, 罗敏, 等. MedEx在FAERS药品名称标准化中的应用[J]. 中国医院药学杂志, 2019, 39(19): 1989-1992. [Wu B, Wu FB, Luo M, et al. Application of MedEx in FAERS drug names standardization[J]. Chinese Journal of Hospital Pharmacy, 2019, 39(19): 1989-1992.] DOI: 10.13286/j.cnki.chinhosppharmacyj.2019.19.16.

13.王广飞, 张俊琦, 黄怡蝶, 等. 基于FAERS数据库的白消安不良事件信号挖掘与分析[J]. 药物流行病学杂志, 2024, 33(3): 259-268. [Wang GF, Zhang JQ, Huang YD, et al. Mining and analysis of busulfan adverse drug events signals based on FAERS database[J]. Chinese Journal of Pharmacoepidemiology, 2024, 33(3): 259-268.] DOI: 10.12173/j.issn.1005-0698.202306156.

14.Sakaeda T, Tamon A, Kadoyama K, et al. Data mining of the public version of the FDA adverse event reporting system[J]. Int J Med Sci, 2013, 10(7): 796-803. DOI: 10.7150/ijms.6048.

15.汤榕, 李林贵, 孙维红, 等. 药品不良反应报告常用信号检测方法应用研究[J]. 中国药房, 2012, 23(14): 1309-1311. [Tang R, Li LG, Sun WH, et al. Study on the application of common signal detection methods for adverse drug reaction reports[J]. China Pharmacy, 2012, 23(14): 1309-1311.] DOI: 10.6039/j.issn.1001-0408.2012.14.23.

16.中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会, 国家抗肿瘤药物临床应用监测专家委员会, 国家肿瘤质控中心乳腺癌专家委员会, 等. 抗体药物偶联物治疗恶性肿瘤临床应用专家共识(2020版)[J]. 中国医学前沿杂志(电子版), 2021, 13(1): 1-15. [Professional Committee on Clinical Research of Oncology Drugs, Chinese Anti-Cancer Association, Expert Committee for Monitoring the Clinical Application of Antitumor Drugs, Breast Cancer Expert Committee of National Cancer Quality Control Center, et al. Expert consensus on the clinical application of antibody-drug conjugates in the treatment of malignant tumors (2020 Edition)[J]. Chinese Journal of the Fronties of  Medical Science (Electronic Version), 2021, 13(1): 1-15.] DOI: 10.12037/YXQY.2021.01-01.

17.董元鸽, 杨瑒, 张晓菊, 等. 抗体药物偶联物治疗恶性肿瘤临床应用专家共识(2020版)-不良反应安全管理解读[J]. 军事护理, 2022, 39(11): 41-43. [Dong YG, Yang C, Zhang XJ, et al. Expert consensus on the clinical application of antibody drug couplers in the treatment of malignant tumors (2020 Edition)-interpretation of adverse reaction safety management[J]. Military Nursing, 2022, 39(11): 41-43.] DOI: 10.3969/j.issn.2097-1826.2022. 11.011.

18.中国药学会医院药学专业委员会, 中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会. 抗体偶联药物安全性跨学科管理中国专家共识[J]. 中国医院药学杂志, 2023, 43(1): 1-10, 60. [Hospital Pharmacy Committee of Chinese Pharmaceutical Association, Tumor Clinical Chemotherapy Committee of China Anti-cancer Association. Interdisciplinary management of the safety associated with antibody-drug conjugates: Chinese expert consensus[J]. Chinese Journal of Hospital Pharmacy, 2023, 43(1): 1-10, 60.] DOI: 10.13286/j.1001-5213.2023.01.01.

19.中国医师协会肿瘤医师分会乳腺癌学组, 中国抗癌协会国际医疗交流分会. 中国乳腺癌抗体药物偶联物安全性管理专家共识[J]. 中华肿瘤杂志, 2022, 44(9): 913-927. [Breast Cancer Group, Branch of Oncologist, Chinese Medical Doctor Association; International Medical Exchange Society, Chinese Anti-Cancer Association. Chinese expert consensus of antibody-drug conjugate toxicity management for breast cancer[J]. Chinese Journal of Oncology, 2022, 44(9): 913-927.] DOI: 10.3760/cma.j.cn112152-20220521-00360.

20.Del Principe MI, Sconocchia G, Buccisano F, et al. Extensive toxic epidermal necrolysis following brentuximab vedotin administration[J]. Ann Hematol, 2015, 94(2): 355-356. DOI: 10.1007/s00277-014-2148-3.

21.Powles T, Rosenberg JE, Sonpavde GP, et al. Enfortumab vedotin in previously treated advanced urothelial carcinoma[J]. N Engl J Med, 2021, 384(12): 1125-1135. DOI: 10.1056/NEJMoa2035807.

22.刘巍, 陈易新. 美国药品不良反应信息收集系统分析与启示[J]. 中国执业药师, 2008, 5(12): 25-27. [Liu  W, Chen YX. A critical analysis of the U.S. adverse drug reaction information collection system[J]. China Licensed Pharmacist, 2008, 5(12): 25-27.] DOI: 10.3969/j.issn. 1672-5433.2008.12.009.