目的  系统评价布地奈德联合肺表面活性物质（PS）治疗新生儿胎粪吸入综合征（MAS）的有效性与安全性。

方法  计算机检索PubMed、Cochrane Central Register of Controlled Trials (Central)、Embase、Web of Science、SinoMed、VIP、WanFang Data和CNKI数据库，搜集关于布地奈德联合PS治疗新生儿MAS的随机对照试验（RCT），检索时限均从建库至2023年9月2日。由2位研究者独立筛选文献、提取资料并评价纳入研究的偏倚风险后，采用RevMan 5.4软件进行Meta分析。

结果  共纳入6个RCT，包括544例患儿。Meta分析结果显示，与单用PS相比，布地奈德联合PS治疗患儿的总有效率较高[RR=1.29，95%CI（1.17，1.41），P＜0.001]、住院时间较短[MD=-6.35，95%CI（-9.25，-3.46），P＜0.001]、吸氧时间较短[MD=- 1.61，95%CI（-2.23，- 0.98），P＜0.001]、呼吸机使用时间较短[MD=- 26.46，95%CI（-35.98，-16.95），P＜0.001]，治疗后各时段患儿的血气分析指标均改善（P＜0.05）；布地奈德联合PS组患儿总并发症及不良反应发生率明显低于单用PS组[RR=0.35，95%CI（0.25，0.47），P＜0.001]。亚组分析显示，布地奈德联合PS组患儿的持续肺动脉高压（PPHN）发生率[RR=0.38，95%CI（0.19，0.74），P=0.004]、肺出血发生率[RR=0.26，95%CI（0.10，0.69），P= 0.007]均低于单用PS组；两组心力衰竭、败血症发生率差异均无统计学意义（P＞0.05）。

结 论  当前证据显示，布地奈德联合PS治疗新生儿MAS可改善患儿的症状、体征、血气分析指标，加快病情康复，缩短病程，有助于降低并发症、PPHN、肺出血的发生风险，而不会增加心力衰竭、败血症的发生风险。但受纳入研究数量的限制，上述结论尚需更多高质量、大样本的RCT予以验证。

新生儿胎粪吸入综合征（meconium aspiration syndrome, MAS）是一种因吸入被胎粪污染的羊水而导致的新生儿急重症之一，多以呼吸窘迫为主要症状，可导致化学性炎症、气道阻塞。新生儿羊水胎粪污染（meconium staining of amniotic fluid, MSAF）的发生率约为5%~25%，其中约10%会患上MAS[1]。临床上，若患儿出现MSAF、无其他特殊原因引起的呼吸窘迫和典型放射学特征的三联征，则可诊断为MAS[2-3]。目前，针对MAS主要采用供氧、机械通气、静脉输液等基础治疗[4]，缺少有效且安全的治疗措施。研究[5]表明，新生儿胎粪吸入主要发生在出生或在子宫内因严重窒息而喘息时，其引发的炎症反应会使得内源性肺表面活性物质（pulmonary surfactant, PS）失活[1]，胎儿及新生儿肺部受损而无法有效清除胎粪[5]。而布地奈德是一种局部抗炎活性较强的吸入性糖皮质激素，能减轻肺部炎症，提高通气与换气功能[4]。因此，近几年关于布地奈德抗炎联合PS治疗MAS的报道多有出现[4,6-7]，但结论尚不统一，仍缺乏高质量证据来评估其临床应用价值。本研究旨在对布地奈德联合PS治疗MAS的疗效和安全性进行系统评价，为临床应用提供依据。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 研究类型

关于布地奈德联合PS治疗MAS的随机对照试验（randomized controlled trial, RCT），无论是否采用盲法。

1.1.2 研究对象

经临床诊断为MAS的新生患儿。MAS诊断标准符合《实用新生儿学（第4版）》[3]。排除伴有其他严重的急慢性疾病、严重先天性畸形患儿。其种族、国籍不限。

1.1.3 干预措施

患儿均给予基础治疗，试验组采用布地奈德联合PS治疗，对照组采用PS治疗。PS药物根据来源分为两类：一类为天然型PS或称为动物来源PS，通常是从猪肺、牛肺灌洗液或肺匀浆中提取；另一类为人工合成PS。

1.1.4 结局指标

主要结局指标：①治疗总有效率=（显效例数+有效例数）/总例数×100%。疗效判定标准依据《实用新生儿学（第4版）》[3]；②并发症及不良反应[包括持续肺动脉高压（PPHN）、肺出血、心力衰竭、败血症]发生率。次要结局指标：住院时间（d）、吸氧时间（d）、呼吸机使用时间（h）、血气分析值[动脉血氧分压（PaO₂）、动脉血二氧化碳分压（PaCO₂）、血液酸碱度（pH）、氧指数（OI）、氧合指数（PaO₂/FiO₂）、经皮血氧饱和度（TcSaO₂）]。

1.1.5 排除标准

①仅有摘要而缺乏全文，或重要资料报告不全，且联系作者未回复者；②重复发表的研究，纳入质量更好或信息更全面的研究；③存在明显错误且影响分析的研究，如明显数据统计错误、分析方法错误等。

1.2 文献检索策略

计算机检索PubMed、Cochrane Central Register of Controlled Trials (Central)、Embase、Web of Science、SinoMed、VIP、WanFang Data和CNKI数据库，搜集关于布地奈德联合PS治疗新生儿MAS的RCT。检索时限均从建库至2023年9月2日。此外，追溯纳入文献的参考文献，以补充获取相关文献。英文检索词包括：meconium aspiration syndrome、meconium aspiration、MAS、budesonide、glucocorticoid、pulmonary surfactant、PS；中文检索词包括：胎粪吸入综合征、胎粪吸入、布地奈德、糖皮质激素、肺泡表面活性物质等。以Embase为例，其具体检索策略见框1。

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  框图1 Embase检索策略

  Box 1.Search strategy in Embase

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1.3 文献筛选及资料提取

由2位研究者独立筛选文献、提取资料，并交叉核对，如遇分歧，则通过讨论或咨询第三方协助判断，缺乏的资料尽量与作者联系予以补充。文献筛选时首先阅读文题，在排除明显不相关的文献后，进一步阅读摘要和全文，以确定最终是否纳入。资料提取内容主要包括：①纳入研究的基本信息，包括研究题目、第一作者、发表杂志及时间等；②研究对象的基线特征，包括样本的入选标准、各组的样本数、患儿的年龄、性别和疾病状况等；③抽样和分组的方法和过程，干预的措施的具体细节、随访时间、失访率和失访原因等；④研究设计等偏倚风险评价的关键要素；⑤所关注的结局指标和结果测量数据。

1.4 纳入研究的偏倚风险评价

由2名研究者按照 Cochrane系统评价员手册5.1.0中RCT的偏倚风险评价工具[8-9]独立评估纳入的RCT，如遇分歧，则一起讨论或咨询第三方协助判断。评价的内容包括：①随机分配方案的产生；②分配方案的隐藏；③盲法的实施；④结果数据的完整性；⑤选择性报告研究结果；⑥其他偏倚来源。

1.5 统计学分析

采用RevMan 5.4软件进行Meta分析。计数资料采用相对危险度（RR）或比值比（OR）作为效应指标。使用测量工具相同的计量资料，采用加权均数差（WMD）为效应指标；不同测量工具的计量资料，则采用标准化均数差（SMD）为效应指标。所有分析均给出其点估计值和95%置信区间（CI）。纳入研究结果间的异质性采用Q检验和I²检验进行评价。若P≥0.1且I²≤50%，说明研究结果间异质性较低，采用固定效应模型进行Meta分析；若P＜0.1或I²＞50%，说明研究结果间异质性较大，探讨异质性来源，在排除明显临床异质性的影响后，采用随机效应模型进行Meta分析；明显的临床异质性采用亚组分析或敏感性分析等方法进行处理，若异质性过大且不能判断其来源则放弃合并改为描述性分析。如果研究数量达到10篇，则采用漏斗图判断发表偏倚。Meta分析的检验水准设为 α=0.05。

2 结果

2.1 文献检索结果

初检共获得文献167篇，经逐步筛选后，最终纳入6篇文献[10-15]。文献筛选流程见图1。

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  图1 文献筛选流程及结果

  Figure 1.Flow chart of literature screening

  注：*所检索的数据库及检出文献数具体如下：PubMed（n=15）、Cochrane Central Register of Controlled Trials (Central)（n=33）、Embase（n=43）、Web of Science（n=11）、SinoMed（n=17）、VIP（n=6）、WanFang Data（n=15）、CNKI（n=27）。

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2.2 纳入研究的基本特征与偏倚风险评价结果

纳入的6个RCT包括544例患儿。纳入研究的基本特征详见表1。

4项研究[10-13]采用随机数表法，对应的选择性偏倚评为低风险；2项研究[14-15]仅提及“随机”，评为不清楚。6项研究均未报道盲法及分配方案隐藏情况，对应的选择性偏倚、实施偏倚和测量偏倚均评为不清楚。所有研究均无脱落、失访，未选择性报告研究结果，失访偏倚和报告偏倚均评为低风险。所有研究均未报道有其他偏倚风险来源，评为不清楚。见表2。

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  表格1 纳入研究的基本特征

  Table 1.Basic characteristics of the included studies

  注：T：试验组；C：对照组，-：未描述；结局指标：①总有效率；②住院时间；③吸氧时间；④呼吸机使用时间；⑤PaO2；⑥PaCO2；⑦pH；⑧OI；⑨PaO2/FiO2；⑩TcSaO2；⑪并发症及不良反应发生率；⑫持续肺动脉高压；⑬肺出血；⑭心力衰竭；⑮败血症。

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  表格2 纳入研究的偏倚风险评价结果

  Table 2.Risk of bias in the included studies

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2.3 Meta分析结果

2.3.1 总有效率

共纳入5项研究[10-13,15]。固定效应模型Meta分析结果显示，布地奈德联合PS组患儿的治疗总有效率高于对照组，差异有统计学意义[RR=1.29，95%CI（1.17，1.41），P＜0.001]。见图2。

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  图2 布地奈德联合PS方案与单用PS方案治疗新生儿MAS临床疗效比较的Meta分析

  Figure 2.Meta analysis of budesonide combined with PS regimen compared with PS regimen alone in the treatment of neonatal MAS in terms of clinical efficacy

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2.3.2 住院时间

共纳入6项研究[10-15]。随机效应模型Meta分析结果显示，布地奈德联合PS组患儿的住院时间（d）短于对照组，差异有统计学意义[MD=-6.35，95%CI（-9.25，-3.46），P＜0.001]，见图3。采用逐一剔除单个研究的方法进行敏感性分析，结果未发生方向性变化，提示Meta分析结果较稳定。

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  图3 布地奈德联合PS方案与单用PS方案治疗新生儿MAS住院时间比较的Meta分析

  Figure 3.Meta analysis of budesonide combined with PS regimen compared with PS regimen alone in the treatment of neonatal MAS in terms of duration of hospitalization

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2.3.3 吸氧时间

共纳入4项研究[10,12-14]。随机效应模型Meta分析结果显示，布地奈德联合PS组患儿的吸氧时间（d）短于对照组，差异有统计学意义[MD=-1.61，95%CI（-2.23，-0.98），P＜0.001]，见图4。采用逐一剔除单个研究的方法进行敏感性分析，结果未发生方向性变化，提示Meta分析结果较稳定。

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  图4 布地奈德联合PS方案与单用PS方案治疗新生儿MAS吸氧时间比较的Meta分析

  Figure 4.Meta analysis of budesonide combined with PS regimen compared with PS regimen alone in the treatment of neonatal with MAS in terms of oxygen duration

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2.3.4 呼吸机使用时间

共纳入3项研究[11-12,14]。随机效应模型Meta分析结果显示，布地奈德联合PS组患儿的呼吸机使用时间（h）短于对照组，差异有统计学意义[MD=-26.46，95%CI（-35.98，-16.95），P＜0.001]，见图5。采用逐一剔除单个研究的方法进行敏感性分析，结果未发生方向性变化，提示Meta分析结果较稳定。

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  图5 布地奈德联合PS方案与单用PS方案治疗新生儿MAS呼吸机使用时间比较的Meta分析

  Figure 5.Meta analysis of budesonide combined with PS regimen compared with PS regimen alone in the treatment of neonatal with MAS in terms of ventilator time

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2.3.5 血气分析值

Meta分析结果显示，与对照组相比，布地奈德联合PS组治疗后各时段MAS患儿的血气分析指标均明显改善，差异有统计学意义（P＜0.05），见表3。

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  表格3 布地奈德联合PS方案与单用PS方案治疗新生儿MAS血气分析值比较的Meta分析结果

  Table 3.Meta-analysis results of budesonide combined with PS regimen compared with PS regimen alone in the treatment of neonatal MAS in terms of blood gas analysis values

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2.3.6 并发症及不良反应发生率

共纳入5项研究[10-13,15]。固定效应模型Meta分析结果显示，布地奈德联合PS组患儿总并发症及不良反应发生率降低，差异有统计学意义[RR=0.35，95%CI（0.25，0.47），P＜0.001]。亚组分析显示，布地奈德联合PS组患儿的PPHN发生率低于对照组[RR=0.38，95%CI（0.19，0.74），P=0.004]，肺出血发生率也低于对照组[RR=0.26，95%CI（0.10，0.69），P=0.007]，差异有统计学意义；两组心力衰竭、败血症的发生率差异均无统计学意义（P＞0.05）。见表4。

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  表格4 布地奈德联合PS方案与单用PS方案治疗新生儿MAS并发症及不良反应发生情况比较的Meta分析

  Table 4.Meta-analysis results of budesonide combined with PS regimen compared with PS regimen alone in the treatment of neonatal MAS in terms of occurrence of complications and adverse reactions

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3 讨论

MAS作为新生儿呼吸衰竭和死亡的主要原因之一 [16-19]，是近年来妇产科关注的热点问题，其治疗的关键在于胎粪的有效清除与防止窒息。胎粪由多种主要来源于消化道的宿主物质组成，由于位于“体外”，正如胃肠道的全部内容物一样，一般不会被胎儿的免疫系统识别，通常情况下胎粪也是无菌的[20]。而分娩后，由于接触细菌，胎粪含有多种可能会被胎儿的免疫系统识别为“受损”的内源性信号，进而引发炎症反应[20]。而由炎症反应进而可能引起胎儿内源性PS失活，最终导致胎儿或新生儿窒息死亡。因此，胎粪的有效清除在新生儿MAS治疗中十分重要。应用布地奈德有助于减轻患儿因胎粪吸入而导致的炎症反应，对抗炎症反应导致的内源性PS失活，同时补充外源性PS，可改善患儿通气换气功能。

本研究对布地奈德联合PS治疗新生儿MAS的疗效和安全性进行系统评价，结果表明布地奈德联合PS治疗新生儿MAS能提高患儿治疗总有效率，显著缩短患儿的住院时间、吸氧时间、呼吸机使用时间，改善患儿血气指标，与对照组相比均有差异性。分析可能的原因，针对新生儿MAS给予外源性PS有助于清除潜在的有害颗粒 [21]，帮助其通气，对MAS有明显的临床疗效，同时布地奈德则可以通过减轻肺部炎症和氧化损伤以提高PS治疗效果[22]。两者联合使用，达到补充和恢复PS功能及清除胎粪的作用，并能降低MAS患儿并发症及不良反应的总体发生率，亚组结果也显示，两者联用能降低呼吸窘迫综合征、持续肺动脉高压、肺出血等不良反应的发生率，而不会增加心力衰竭、败血症的发生率。

本研究尚存在以下局限性：①纳排标准未限制语种，但纳入分析的研究均在我国的MAS新生儿中进行，可能影响研究结果的外推性，国外类似研究多采用PS与其他种类糖皮质激素治疗，或采取动物实验进行布地奈德联合PS改善肺功能的相关研究；②纳入文献均未对研究对象的疾病严重程度进行限定，可能存在一定的异质性；③缺乏应用布地奈德联合PS的长期随访，缺少如远期疗效和不良反应发生率等结局指标；④纳入研究的样本量较小，可能影响结果的把握度。

综上所述，布地奈德联合PS治疗新生儿MAS可改善患儿的症状、体征，改善血气分析指标，加快病情康复，缩短病程，有助于降低并发症、PPHN、肺出血的发生风险，而不会增加心力衰竭、败血症等不良反应的发生风险，具有较高的临床应用价值。临床医生在针对MAS患儿进行治疗时，可以考虑除给予传统基础治疗以外，联合使用PS与布地奈德，从而控制肺部炎症、清除胎粪，以改善患儿通气情况。但受纳入研究数量的限制，上述结论尚需更多高质量、大样本的RCT予以验证。

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