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目的 评价布地奈德福莫特罗粉吸入剂（以下简称“BF”）和沙美特罗替卡松粉吸入剂（以下简称“SF”）治疗青少年持续性哮喘的经济性，为临床用药和相关决策提供经济学证据和参考。
方法 从我国卫生医疗角度出发，基于上海复旦大学附属闵行医院开展的前瞻性队列研究数据构建Markov模型，模型循环周期为7 d，模拟时限为6年，年贴现率为5%。通过查阅相关文献，确定哮喘急性发作比例、治疗成本及健康效用值等数据。以直接医疗成本、质量调整生命年（QALY）和增量成本-效用比（ICUR）作为主要计算结果，应用TreeAge Pro 2022软件进行成本-效用分析，并通过单因素敏感性分析和概率敏感性分析验证基础分析结果的稳健性。
结果 与SF组相比，BF组的健康效用多0.002 5 QALYs，成本减少7 043.93元，BF组为绝对优势方案。单因素敏感性分析结果显示，SF价格、BF价格和哮喘急性发作风险比（BF vs. SF）为主要的模型敏感因素；概率敏感性分析结果表明，当意愿支付阈值为257 100元/QALY时，BF组具有经济性的概率约为80%。
结论 与SF相比，BF对于青少年持续性哮喘是一种更具经济性的治疗方案。
哮喘是青少年最常见的慢性呼吸系统疾病[1]，12~16岁哮喘患者的未控制率为20.4%，远高于2~3岁患者的11.9%[2-3]。哮喘其以反复发作的喘息、咳嗽、气促、胸闷为主要特征[4]，对青少年的健康、生活和学习均会造成较大影响，同时给家庭带来一定的经济负担，更消耗了宝贵的医疗卫生资源[5-6]。根据《全球哮喘管理和预防策略指南》[1]，对于持续性哮喘患者，推荐使用吸入用糖皮质激素（inhaled corticosteroid, ICS）联合长效β2受体激动剂（long acting β2-agonists, LABA）进行治疗，以达到控制哮喘的目的。
目前国内用于治疗青少年哮喘最常用的ICS/LABA复合制剂为布地奈德福莫特罗粉吸入剂（以下简称“BF”）和沙美特罗替卡松粉吸入剂（以下简称“SF”） [7-8]。虽然这2种药品用于治疗青少年哮喘的有效性和安全性已经获得验证[9]，但是关于两者治疗青少年哮喘的直接经济学研究报道相对较少[10]，尤其国内尚处于空白，何种治疗方案更具有经济性尚未可知。因此本研究从我国卫生医疗角度出发，基于Jiang等[11]在上海复旦大学附属闵行医院开展的队列研究，以我国患持续性哮喘的青少年为研究对象，通过构建药物经济学模型，评价BF和SF治疗青少年哮喘的经济性，为临床合理选择药物和制定医保政策提供经济学依据。
1 资料与方法
1.1 目标人群与治疗方案
本研究的目标人群数据来源于Jiang等[11]于2017—2019年开展的一项前瞻性队列研究，其是目前为止唯一开展的一项评价BF和SF治疗我国青少年持续性哮喘有效性和安全性的临床研究。该研究招募年龄为12~17岁，且诊断为持续性哮喘的青少年患者，将164例符合研究条件的持续性哮喘青少年患者按照用药方案分为2组，进行疗效和安全性比较。本研究基于Jiang等[11]研究的用药方案进行研究。BF组使用BF（阿斯利康制药有限公司，规格：布地奈德160 μg/福莫特罗4.5 μg），每次1吸，bid；SF组使用SF（Glaxo Wellcome Production，规格：沙美特罗50 μg/氟替卡松500 μg），每次1吸，bid。
1.2 Markov模型构建
根据持续性哮喘青少年的健康情况建立Markov模型，包含4个健康状态：无症状、哮喘发作（不需住院）、哮喘发作（需住院）、死亡 [12]，见图1。本研究设定哮喘青少年初始年龄为12岁[11]，在每个循环周期只可能处于1个健康状态，同时各状态间的转移概率为定值，不考虑动态概率。为了更准确地反映哮喘的发作频率以及每次哮喘的持续时间，本模型的循环周期设定为7 d[13-14]。另外本模型的运行时间设定为6年，与既往持续性哮喘儿童的经济学研究[15]一致。
1.3 模型参数
Markov模型的各参数见表1。临床数据来源于Jiang等[11]的研究，哮喘急性发作后需住院的患者死亡率为0.25%[16]，无症状患者与哮喘急性发作但不需住院患者的死亡率假定与正常青少年的死亡率相同，为0.001 9人/年[17]，通过换算可得到每个循环周期死亡率[18]。
从我国卫生医疗角度来计算成本数据，只纳入直接医疗成本，包括药品成本、检查检验成本以及其他直接治疗成本等。根据2022年7月上海市阳光采购平台数据，BF（阿斯利康制药有限公司，规格：布地奈德160 μg/福莫特罗4.5 μg，60吸）的单价为222.42元，SF[Glaxo Wellcome Production，规格：沙美特罗50 μg/氟替卡松500 μg，60吸（泡）]的单价为302.12元。哮喘急性发作（不需住院）和哮喘急性发作（需住院）的治疗成本来源于文献资料[12, 16]。Jiang等[11]的研究表明，BF组和SF组的严重不良反应发生率较低，且2组差异无统计学意义，因此本研究未纳入2组的不良反应治疗成本。本研究的健康产出以质量调整生命年（quality adjusted life years, QALY）进行评估，根据既往的经济学研究[13]数据确定无症状哮喘患者的健康效用值，以及患者哮喘急性发作时不需住院和需要住院两种状态健康效用的下降值，分别为-0.10和-0.22[19]。
1.4 基础分析
使用成本-效用分析法进行经济学评价，根据《中国药物经济学评价指南（2020）》[20]，采用每年5%的贴现率进行分析，为了避免增量值过高估计，模型采用半周期矫正的方法[18]。本研究采用TreeAge Pro 2022软件进行Markov模型分析，模型连续运行6年后，可以获得2种治疗方案的治疗成本和QALYs，进而得到2种治疗方案的增量成本-效用比（incremental cost-utility ratio, ICUR），再与意愿支付（willingness to pay, WTP）阈值进行比较，判断治疗方案的经济性。根据《中国药物经济学评价指南（2020）》[20]推荐，支付每个QALY的WTP阈值建议采用全国人均国内生产总值（GDP）的1~3倍，本研究采用的WTP阈值为2022年3倍人均GDP，即257 100元/QALY[21]。如果ICUR＜WTP阈值，认为治疗方案具有经济性，反之则认为治疗方案不具有经济性[20]。
1.5 敏感性分析
通过单因素敏感性分析来考察参数取值变化对结果的影响。HR值、无症状患者死亡率以及哮喘急性发作治疗成本根据文献提供的上下限确定敏感度范围，健康效用值选取±10%作为敏感度分析范围[18]，贴现率敏感度分析范围设定为0%~8%[20]，其余参数以±20%作为敏感度范围[12]，以旋风图和SF价格的单因素敏感性分析作为结果呈现。
采用了蒙特卡洛模拟进行概率敏感性分析。死亡率、哮喘急性发作比例、哮喘急性发作需住院患者比例和健康效用值采用Beta分布[22]，HR值采用LogNormal分布[22]，成本数据采用Gamma分布[22]，蒙特卡洛模拟迭代1 000次，以成本-效用平面散点图和成本-效用可接受曲线作为结果呈现。
2 结果
2.1 成本-效用分析
对于青少年持续性哮喘，模型连续运行6年后，BF组所获得的健康效用值较SF组多0.002 5 QALYs，但是BF组的总成本比SF组少7 043.93元，因此BF组处于绝对优势，具有经济性，见表2。
2.2 敏感性分析
2.2.1 单因素敏感性分析
通过旋风图可知，模型结果对各参数的变化是稳健的，见图2。SF价格和BF价格对模型结果的影响最大，随着药品价格的不断升高，对应药品治疗方案的经济性将逐渐下降。哮喘急性发作HR值对结果的影响排在第3位，随着HR值的逐步下降，BF组具有经济性的可能性越高。
当WTP阈值为257 100元/QALY，对SF的价格进行单因素敏感性分析后可知，SF的单价降到182.24元/支以下时，才可能比BF更具有经济性。见图3。
2.2.2 概率敏感性分析
蒙特卡洛模拟迭代1 000次后所得的成本-效用平面散点图和成本-效用可接受曲线见图4、图5，60%以上的散点位于第4象限；当WTP阈值为257 100元/QALY时，BF组较SF组具有经济性的概率约为80%。
3 讨论
由于随访时间及资金等限制，大规模、长期的经济学研究不太符合实际临床工作，因此药物经济学通过构建疾病模型模拟长期的疾病进程，综合评价卫生成本和健康产出，为临床选择合适的治疗方案提供一定依据，更符合国家医保决策的需要，使有限的医疗资源分配更合理。
BF和SF是国内用于治疗青少年中重度持续性哮喘最为常见的2种药物[23]，虽然已有此2种药物治疗方案与其他哮喘治疗方案的药物经济学研究报道[13, 24-25]，但这2种药物方案治疗青少年哮喘的直接经济学比较研究仅1项[10]，且发表年代较为久远，时效性较差。本研究首次基于我国青少年开展了这2种药物治疗哮喘的药物经济学评价研究，为今后研究及临床用药提供经济学依 据。
本研究构建Markov模型模拟了4个健康状态，与持续性哮喘青少年的疾病进程基本相符 [11, 26]。临床参数主要来源于Jiang等[11]的研究，该研究主要聚焦于国内12~17岁青少年，具有一定的地域代表性，数据可靠性较国外文献高。成本-效用分析结果显示，BF组与SF组相比处于绝对优势地位，敏感性分析结果也表明，当WTP阈值为257 100元/QALY，BF组较SF组具有经济性的概率约为80%。这主要是由于BF单剂量的价格较SF低，药品价格越低，相应的治疗方案经济性越高。单因素敏感性分析结果也显示，当SF的价格降到182.24元/支以下时，才可能比BF具有经济性。因此随着国家医保局实施的关于药品价格谈判项目不断完善[27]，可以考虑降低SF的价格，惠及更多哮喘患者。
BF组较SF组具有经济性的另一个主要原因是由于使用BF期间患者的哮喘急性发作比例低于SF，同时患者使用BF期间由于哮喘急性发作所导致的住院比例也低于SF，因此BF组治疗哮喘急性发作的成本比SF组低，而两者的QALYs相差甚小，所以BF处于优势地位。国外一项回顾性研究[28]纳入了2007年6月—2010年9月使用BF和SF的12岁以上青少年和成人哮喘患者，综合评估了这2种药品对哮喘的治疗效果，研究结果也显示使用BF的患者发生哮喘急性发作的比例较SF低。
由于尚无我国哮喘青少年的健康效用值，因此本研究参考了国外文献的研究报道[13, 19]，通过单因素敏感性分析结果可知，健康效用值对模型结果几乎没有影响。另外本研究发现贴现率对研究结果的影响也很小，可能与模型运行时间只有6年相关。
本研究尚存在许多不足之处：①本研究临床参数主要参考Jiang等[11]的研究结果，研究人群集中于12岁以上青少年患者，且可能存在一定的地域局限性，今后可以扩大研究范围和样本人群，使研究结果覆盖低龄儿童，更具可信性；②BF和SF均有多种规格，本研究结果只代表布地奈德160 μg/福莫特罗4.5 μg和沙美特罗50 μg/氟替卡松500 μg 2种规格的直接比较，其他常用的还有布地奈德80 μg/福莫特罗4.5 μg、沙美特罗50 μg/氟替卡松100 μg和沙美特罗50 μg/氟替卡松250 μg等规格，由于没有合适的儿科临床研究提供参数，因此暂时还不能进行直接比较；③本研究只纳入了直接医疗成本，而未考虑间接成本，如监护人的生产力损失，且直接医疗成本来源于文献，可能会对成本数据造成偏差，有待于今后进一步根据真实世界数据计算哮喘治疗成本，完善研究。
综上，当WTP阈值为257 100元/QALY时，BF用于治疗青少年持续性哮喘比SF具有经济性，建议青少年患者可采用BF进行哮喘控制治疗。
1.Global Initiative for Asthma. Global Strategy for Asthma Management and Prevention, 2023[EB/OL]. (2023) [2023-09-03]. www.ginasthma.org.
2.Xiang L, Zhao J, Zheng Y, et al. Uncontrolled asthma and its risk factors in Chinese children: a cross-sectional observational study[J]. J Asthma, 2016, 53(7): 699-706. DOI: 10.3109/02770903.2016.1144199.
3.韩鹏, 申昆玲. 全球哮喘防治创议(GINA)2022青少年哮喘管理解读[J]. 中华实用儿科临床杂志, 2023, 38(4): 260-265. [Han P, Shen KL. Interpretation of adolescent asthma management in the Global Initiative for Asthma (GINA) 2022 Update[J]. Chinese Journal of Applied Clinical Pediatrics, 2023, 38(4): 260-265.] DOI: 10.3760/cma.j.cn101070-20221125-01329.
4.中华儿科杂志编辑委员会, 中华医学会儿科学分会呼吸学组, 中国医师协会儿科医师分会儿童呼吸专业委员会. 儿童支气管哮喘规范化诊治建议(2020年版) [J]. 中华儿科杂志, 2020, 58(9): 708-717. DOI: 10.3760/cma.j.cn112140-20200604-00578.
5.Asher MI, Rutter CE, Bissell K, et al. Worldwide trends in the burden of asthma symptoms in school-aged children: Global Asthma Network Phase I cross-sectional study[J]. Lancet, 2021, 398(10311): 1569-1580. DOI: 10.1016/S0140-6736(21)01450-1.
6.Asher I, Pearce N. Global burden of asthma among children[J]. Int J Tuberc Lung Dis, 2014, 18(11): 1269-1278. DOI: 10.5588/ijtld.14.0170.
7.曹宇. 沙美特罗替卡松联合顺尔宁对儿童哮喘的治疗效果观察[J]. 中国医药指南, 2020, 18(17): 103-104. [Cao Y. Observation on the therapeutic effect of salmeterotecasone combined with shunerning in children with asthma[J]. Guide of China Medicine, 2020, 18(17): 103-104.] DOI: 10.15912/j.cnki.gocm.2020.17.047.
8.刘海燕, 杨旭东, 侯伟. 布地奈德福莫特罗粉吸入剂与孟鲁司特钠治疗儿童咳嗽变异性哮喘的疗效比较[J]. 药物评价研究, 2017, 40(12): 1761-1765. [Liu HY, Yang XD, Hou W. Comparison of clinical effect of budesonide /formoterol powder inhaler and montelukast sodium chewable tablets in cough variant asthma in children[J]. Drug Evaluation Research, 2017, 40(12): 1761-1765.] DOI: 10.7501/j.issn.1674-6376.2017.12.018.
9.Lasserson TJ, Cates CJ, Ferrara G, et al. Combination fluticasone and salmeterol versus fixed dose combination budesonide and formoterol for chronic asthma in adults and children[J]. Cochrane Database Syst Rev, 2008, (3): CD004106. DOI: 10.1002/14651858.CD004106.pub3.
10.Johansson G, Andreasson EB, Larsson PE, et al. Cost effectiveness of budesonide/formoterol for maintenance and reliever therapy versus salmeterol/fluticasone plus salbutamol in the treatment of asthma[J]. Pharmacoeconomics, 2006, 24(7): 695-708. DOI: 10.2165/00019053-200624070-00008.
11.Jiang P, Zhao L, Yao Z. Budesonide/formoterol versus salmeterol/fluticasone for asthma in children: an effectiveness and safety analysis[J]. J Comp Eff Res, 2021, 10(17): 1283-1289. DOI: 10.2217/cer-2021-0142.
12.Zhou H, Lu Y, Wu B, et al. Cost-effectiveness of omalizumab for the treatment of inadequately controlled severe allergic asthma in Chinese children[J]. J Asthma, 2020, 57(1): 87-94. DOI: 10.1080/02770903.2018. 1544642.
13.Fitzgerald JM, Arnetorp S, Smare C, et al. The cost-effectiveness of as-needed budesonide/formoterol versus low-dose inhaled corticosteroid maintenance therapy in patients with mild asthma in the UK[J]. Respir Med, 2020, 171: 106079. DOI: 10.1016/j.rmed.2020.106079.
14.Rodriguez-Martinez CE, Sossa-Briceno MP, Nino G. Budesonide/formoterol as maintenance and reliever therapy compared to fixed-budesonide/formoterol plus albuterol reliever for pediatric asthma: a cost-utility analysis in Colombia[J]. J Allergy Clin Immunol Pract, 2021, 9(10): 3816-3818. DOI: 10.1016/j.jaip.2021.05.023.
15.Antonio Buendía J, Lindarte EF, Patiño DG. Comparison of three alternatives for the management of moderate asthma in children aged 6 to 11 years: a cost-utility analysis[J]. J Asthma, 2023, 60(4): 761-768. DOI: 10.1080/02770903.2022.2093221.
16.林江涛, 邢斌, 唐华平, 等. 2013—2014年我国城区支气管哮喘急性发作住院患者的临床特征及住院费用的回顾性调查[J]. 中华结核和呼吸杂志, 2017, 40(11): 830-834. [Lin JT, Xing B, Tang HP, et al. A multi-center retrospective study of clinical characteristics and hospitalization costs of patients hospitalized for asthma exacerbation in China during 2013-2014[J]. Chinese Journal of Tuberculosis and Respiratory, 2017, 40(11): 830-834.] DOI: 10.3760/cma.j.issn.1001-0939.2017.11.007.
17.World Health Organization. Life tables in Global Health Observatory (GHO) data[DB/OL]. [2023-02-17]. http://www.who.int/gho/mortality_burden_disease/life_tables/life_tables/en/.
18.熊梦雪, 陈霞霞, 刘海净, 等. 基于Markov模型的3种抗血小板药物的经济学评价[J]. 中国医院药学杂志, 2020, 40(20): 2116-2119. [Xiong MX, Chen XX, Liu HJ, et al. A Markov pattern analysis about three kinds of dual antiplatelet therapy[J]. Chinese Journal of Hospital Pharmacy, 2020, 40(20): 2116-2119.] DOI: 10.13286/j.1001-5213.2020.20.05.
19.Briggs AH, Bousquet J, Wallace MV, et al. Cost-effectiveness of asthma control: an economic appraisal of the GOAL study[J]. Allergy, 2006, 61(5): 531-536. DOI: 10.1111/j.1398-9995.2006.01038.x.
20.刘国恩, 主编. 中国药物经济学评价指南(2020)[M]. 北京: 中国市场出版社, 2020: 25-28.
21.国家统计局. 人均国内生产总值[DB/OL]. [2023-02-17]. https://data.stats.gov.cn/easyquery.htm?cn=C01.
22.谭重庆, 彭六保, 曾小慧, 等. 药物经济学评价中敏感度分析的参数分布[J]. 中国新药与临床杂志, 2015, 34(12): 961-964. [Tan CQ, Peng LB, Zeng XH, et al. Distributions for parameters in sensitivity analysis of phamacoeconomics evaluation[J]. Chinese Journal of New Drugs and Clinical Remedies, 2015, 34(12): 961-964.] DOI: 10.14109/j.cnki.xyylc.2015.12.015.
23.中华医学会儿科学分会呼吸学组,《中华儿科杂志》编辑委员会. 儿童支气管哮喘诊断与防治指南(2016年版)[J]. 中华儿科杂志, 2016, 54(3): 167-181. DOI: 10.3760/cma.j.issn.0578-1310.2016.03.003.
24.陶兴茹, 刘晓玲, 段彦彦, 等. 2种方案治疗儿童咳嗽变异性哮喘的疗效及药物经济学评价[J]. 中国药物评价, 2021, 38(1): 70-73. [Tao XR, Liu XL, Duan YY, et al. The efficacy and pharmacoeconomic of different treatments evaluation for children with cough variant asthma[J]. Chinese Journal of Drug Evaluation, 2021, 38(1): 70-73.] DOI: 10.3969/j.issn.2095-3593.2021.01.015.
25.Ismaila AS, Risebrough N, Li C, et al. COST-effectiveness of salmeterol/fluticasone propionate combination (Advair®) in uncontrolled asthma in Canada[J]. Respir Med, 2014, 108(9): 1292-1302. DOI: 10.1016/j.rmed.2014.06.005.
26.Bousquet J, Boulet LP, Peters MJ, et al. Budesonide/formoterol for maintenance and relief in uncontrolled asthma vs. high-dose salmeterol/fluticasone[J]. Respir Med, 2007, 101(12): 2437-2446. DOI: 10.1016/j.rmed. 2007.07.014.
27.Tang M, Song P, He J. Progress on drug pricing negotiations in China[J]. Biosci Trends, 2020, 13(6): 464-468. DOI: 10.5582/bst.2019.01339.
28.Ozgur T, Setareh AW, David MK, et al. Comparative effectiveness of budesonide-formoterol combination and fluticasone-salmeterol combination for asthma management: a United States retrospective database analysis[J]. J Allergy Clin Immunol Pract, 2014, 2(6): 719-726. DOI: 10.1016/j.jaip.2014.07.016.