目的  评估阿贝西利联合氟维司群方案二线治疗激素受体（HR）阳性、人表皮生长因子受体2（HER2）阴性晚期乳腺癌的成本-效果。

方法  从我国卫生体系角度出发，基于MONARCH 2临床试验的数据，构建动态Markov模型，模拟患者10年的直接医疗成本和质量调整生命年（QALYs），以增量成本-效果比（ICER）评价阿贝西利联合氟维司群对比单用氟维司群治疗HR+/HER2-晚期乳腺癌方案的经济性，并对结果进行敏感性分析。

结果  阿贝西利联合氟维司群组较单用氟维司群组具有更高的健康获益（5.31 QALYs vs. 4.49 QALYs），但总成本较高（591 689元 vs. 462 183元），ICER为157 934.15元/QALY，低于以2021年我国3倍人均国内生产总值（GDP）作为的意愿支付（WTP）阈值。单因素敏感性分析结果表明，无进展生存期状态下的健康效用值、氟维司群组靶向药物治疗概率、氟维司群组化学药物治疗概率等参数对ICER的影响较大。概率敏感性分析结果表明，当WTP在243 000元/QALY（3倍人均GDP）以上时，阿贝西利联合氟维司群的方案更具有经济性的概率逐步上升，最终接近100%，阿贝西利联合氟维司群为更优选的方案。

结论  与单用氟维司群相比，阿贝西利联合氟维司群方案二线治疗HR+/HER2-晚期乳腺癌具有明显的经济性优势。

根据国际癌症研究机构（International Agency for Research on Cancer, IARC）发布的2020年统计数据[1]，乳腺癌已成为全球发病率最高的恶性肿瘤，全球约有230万例新发乳腺癌病例，其中我国新发乳腺癌病例约42万，因乳腺癌死亡人数12万。

据统计，已知激素受体（hormone receptor, HR）/人类表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor 2, HER2）状态的患者中约70%是HR+/HER2-[2]，针对HR+/HER2-亚型的晚期或转移性乳腺癌，通常采用内分泌治疗，但大部分患者可能会产生耐药性并导致疾病进展。近年来，细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK）4/6抑制剂的临床应用改变了HR+/HER2-晚期乳腺癌的临床治疗模式，患者存活率也得到了突破性的提高[3]。《乳腺癌诊疗指南（2022年版）》[4]提示，氟维司群联合CDK4/6抑制剂是HR+/HER2-绝经后或绝经前但经药物去势后乳腺癌患者二线内分泌治疗的优选方案。阿贝西利是一种新型的口服靶向CDK4/6抑制剂，是国内获批的第2款CDK4/6抑制剂，接受过内分泌治疗和化疗的转移性乳腺癌患者可单独使用，也可与氟维司群联合使用。一项多中心、随机、双盲Ⅲ期临床试验（MONARCH 2）[5-6]比较了阿贝西利加氟维司群与安慰剂加氟维司群治疗在内分泌治疗后病情进展的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的有效性和安全性，结果显示加用阿贝西利较单用氟维司群显著提高了客观缓解率（48.10% vs. 21.30%）、中位无进展生存期（progression-free survival, PFS）（16.9个月vs. 9.3个月，HR=0.536）及中位总生存期（overall survival，OS）（46.7个月 vs. 37.3个月，HR=0.757），明显改善了晚期乳腺癌患者的健康状态。可见，阿贝西利具有较好的有效性和安全性，临床应用前景较好，但其高昂的费用给患者治疗带来巨大压力。随着阿贝西利被纳入医保目录，其价格大幅下降，患者的经济负担有所减轻。在此背景下，评估阿贝西利治疗晚期乳腺癌的经济性，对其临床应用具有较大意义。国内外关于阿贝西利的经济学评价研究较少，本研究从我国卫生体系角度出发，利用MONARCH 2临床试验的相关数据建立Markov模型，对阿贝西利联合氟维司群二线治疗HR+/HER2-晚期乳腺癌进行经济学评价，以期为临床用药及医药卫生决策提供参考。

1 资料与方法

1.1 目标人群与治疗方案

MONARCH 2试验是目前唯一对阿贝西利联合氟维司群二线治疗HR+/HER2-晚期乳腺癌进行疗效和安全性比较的一项多中心、随机双盲、对照的Ⅲ期临床研究[5-6]。本研究的目标人群与MONARCH 2试验保持一致，即女性、年龄≥18岁、任何绝经状态（绝经前或围绝经期服用促性腺激素释放激素激动剂）、既往接受过内分泌治疗且进展的HR+、HER2-的晚期乳腺癌患者。

治疗方案与MONARCH 2临床试验保持一致，669例患者按转移部位、内分泌治疗耐药性（原发性或继发性）使用置换区组随机化分组，并按2 ∶ 1的比例分为阿贝西利联合氟维司群组和氟维司群组。2组患者分别接受阿贝西利150 mg或安慰剂，po，bid，28 d为1个周期，并在第1个周期的第1天和第15天以及此后每个周期的第1天接受氟维司群500 mg，im。治疗持续直至疾病进展（PD）、死亡或因任何其他原因退出研究[5-6]。

1.2 模型构建

采用TreeAge Pro 2019软件建立Markov模型，见图1。模型中包含3个状态，分别是PFS、PD和死亡。所有患者起始均默认为PFS，每个周期重新分布，状态不可逆，直至全部进入死亡状态。将模型的模拟时限设为10年，循环周期设为28 d。模型运行的输出指标主要有两种方案的总成本、质量调整生命年（quality-adjusted life years, QALYs）和增量成本-效果比（incremental cost-effectiveness ratio, ICER）。

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  图1 三状态Markov模型

  Figure 1.Three state Markov model

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1.3 生存分析及动态转移概率

充分考虑时间因素对疾病风险产生的影响，故采用动态模型，通过生存分析得到动态转移概率。为计算时间依赖转移概率，需对生存时间做出参数分布假设，多采用Weibull分布，属于连续性的概率分布[7]。根据MONARCH 2临床试验中提供的数据及生存曲线，对其进行数据提取并拟合扩展。首先使用GetData Graph Digitizer 2.25软件从原文中PFS和OS曲线取点，利用R 4.0.5软件运用Weibull分布进行重新拟合，拟合出新的生存曲线并求得形状参数（γ）和尺度参数（λ），具体结果见表1。代入转移概率计算公式，求得各周期下3个状态的时间依赖转移概率。t为时间，当循环周期为u 时，从1个状态到另1个状态的转移概率通用公式可表示为p(t_u)=1-exp{λ(t-u)γ-λtγ}[7-8]。本研究将PFS到死亡的概率假设为我国人群自然死亡率7.18‰[9]。

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  表格1 生存曲线参数

  Table 1.Parameters of survival curve

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1.4 成本和效用数据

基于我国卫生体系角度，因此仅考虑直接医疗成本，包括治疗费用、常规随访费用、药品不良反应（adverse drug reaction, ADR）处理费用等。其中药品的费用来源于药智网（http: www.yaozh.com/）2022年9月公布的药品中标价格[10]，其他费用及成本数据来源于已发表的文献[11-14]。本研究仅纳入MONARCH 2临床试验报道的3级以上的严重ADR。根据《中国居民营养与慢性病状况报告（2020年）》[15]调查数据，我国成年女性的平均身高为1.58 m，平均体重为59 kg，体表面积可通过代入公式计算为1.62 m²，由此可以计算出每个周期的药品费用及主要ADR的费用（即ADR处理成本×ADR发生率）。对于接受阿贝西利联合氟维司群治疗的患者和接受氟维司群单药治疗的患者，分别计算PFS状态的成本以及PD状态之后继续治疗的成本，PD后治疗分别有靶向治疗、内分泌治疗及化学治疗，其比例来源于MONARCH 2临床试验。患者健康状态的效用值数据来源于文献[16]，其中PFS状态的效用值为0.843，PD状态的效用值为0.600，死亡状态的效用值为0。成本及相关参数见表2。

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  表格2 单位成本及相关参数

  Table 2.Unit cost and related parameters

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1.5 成本-效果分析

基于所建立的Markov模型对2种方案进行成本-效果分析，计算比较两种方案的总成本、QALYs和ICER。根据《中国药物经济学评价指南2020》[17]提示，采用的贴现率为5%，对各种成本和QALYs进行贴现，并参照世界卫生组织的建议判断方案经济性，即如果ICER＜人均国内生产总值（gross domestic product, GDP），认为增加的成本是完全值得的；如果人均GDP＜ICER＜3倍人均GDP，认为增加的成本是可以接受的；如果ICER＞3倍人均GDP，则认为增加成本不值得[17]。2021年我国人均GDP为8.1万元[18]，本研究将3倍人均GDP设为意愿支付（willingness-to-pay, WTP）阈值，即243 000元/QALY。

1.6 敏感性分析

为考察模型的稳定性，利用TreeAge Pro 2019软件分别进行了单因素敏感性分析及概率敏感性分析。单因素敏感性分析中，根据预设参数的上下限范围（如果参数的95%CI可获得时，采用95%CI作为上、下限范围值，当95%CI不可获得时，则将均数±20%设为上下限范围）逐一计算参数变化对ICER值的影响，所得到的结果绘制旋风图。概率敏感性分析是评估所有的参数对2种方案成本-效果结果的综合影响，通过蒙特卡洛模拟根据参数的分布形式（成本数据采用Gamma分布，效用值及发生率/比例等数据采用Beta分布[19]）重复运行1 000次，得到的结果绘制成本-效果散点图及成本-效果可接受曲线。

2 结果

2.1 成本-效果分析结果

模型运行10年结果显示，阿贝西利联合氟维司群组较氟维司群组可带来更高的健康获益（5.31 QALYs vs. 4.49 QALYs），但总成本较高（591 689元 vs. 462 183元）。阿贝西利联合氟维司群组相较于氟维司群组的ICER为157 934.15元/QALY，低于以2021年我国3倍人均GDP作为的WTP阈值，说明阿贝西利联合氟维司群的治疗方案更具有经济性。见表3。

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  表格3 2组成本-效果分析

  Table 3.Cost-effectiveness analysis of two treatment groups图2 单因素敏感性分析旋风图

  Figure 2. Tornado diagram of one-way sensitivity analysis

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2.2 单因素敏感性分析结果

单因素敏感性分析结果表明，PFS状态下的健康效用值、氟维司群组靶向药物治疗概率、氟维司群组化学药物治疗概率等变量对结果的影响较大，其他的变量例如贴现率、各ADR发生率及治疗成本等对结果的影响较小，见图2（红色代表上限，蓝色代表下限）。单因素敏感性分析的结果还显示，所有参数在变化范围内均未能使ICER值高于WTP阈值（243 000元/QALY），说明阿贝西利联合氟维司群相较于氟维司群治疗HR+/HER2-晚期乳腺癌更具有经济性，结果较稳定。

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  图2 单因素敏感性分析旋风图

  Figure 2.Tornado diagram of one-way sensitivity analysis

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2.3 概率敏感性分析结果

概率敏感性分析散点图结果显示，模拟结果ICER值大部分在WTP阈值下方，即阿贝西利联合氟维司群方案可带来更多的健康获益，且更具有经济性，见图3。成本-效果可接受曲线显示，当WTP阈值在243 000元/QALY以上时，阿贝西利+氟维司群方案更具有经济性的概率逐步上升，最终接近于100%，表示阿贝西利联合氟维司群的方案更具有经济性，见图4。

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  图3 成本-效果散点图

  Figure 3.Cost-effectiveness scatter plot

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  图4 成本-效果可接受曲线

  Figure 4.Cost-effectiveness acceptability curve

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3 讨论

本研究从我国卫生体系角度出发，利用MONARCH 2临床试验和相关文献数据构建Markov模型，对阿贝西利联合氟维司群与单用氟维司群2种治疗方案进行成本-效果分析，结果显示对于内分泌治疗进展的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，阿贝西利联合氟维司群相比单用氟维司群使患者增加了0.82个QALYs，ICER为157 934.15元/QALY，低于WTP阈值（3倍人均GDP）。

目前，国内发表的类似文章如贾才凤的研究[20]

使用的方法为Excel 2019 软件构建分区生存模型进行药物经济学评价，结果显示阿贝西利联合氟维司群不具有成本-效果优势，适当降价会提高阿贝西利联合氟维司群的经济性。1篇2021年发表的英文文献[21]从美国支付者视角讨论，认为在美国HR+/HER2-转移性乳腺癌患者的二线治疗中，阿贝西利联合氟维司群与单用氟维司群治疗相比，不具有成本-效益优势，该研究中1个周期阿贝西利的成本为11 815美元，结果表示在WTP阈值为50 000，100 000，200 000美元时均不具有成本-效益优势。而本研究从我国卫生体系角度出发，使用阿贝西利大幅降价后的最新单价，每个周期为16 607元，本研究设定的WTP阈值为243 000元，结果显示阿贝西利联合氟维司群和氟维司群单药治疗相比，更具有经济性。我国是一个经济发展不平衡的发展中国家，2021年北京地区人均GDP为18.39万元，而甘肃省仅为4.09万元，如果将欠发达地区的GDP作为WTP阈值，则该方案具有经济性的概率会有所降低。另外，随着阿贝西利被纳入国家医保目录，价格由原先的3 875元/14片（0.15 g）降至1 190元/14片（0.15 g），且在各地的医保政策下有不同的报销比例，药品成本降低的同时经济性也会明显提高。

本研究存在一定局限性：①模型中的参数基于单一的临床试验而非真实世界数据，且仅纳入符合标准的患者，而在真实世界的临床治疗中患者情况往往更复杂，混杂因素更多，临床实践与临床试验的环境差异较大，进而会影响到成本与效果；②单因素敏感性分析结果显示，健康效用值对结果有较大的影响，本研究中使用的健康效用值数据均来自国外研究，对我国患者可能缺乏针对性。

综上所述，基于阿贝西利实行新医保价格的背景，在3倍2021年我国人均GDP的WTP阈值下认为阿贝西利联合氟维司群较单用氟维司群二线治疗HR+/HER2-晚期乳腺癌更具有经济性，同时需要考虑健康效用值、PD后2组靶向药物治疗及化学药物治疗的概率等因素对结果的影响。

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