目的  挖掘和评价前列腺癌治疗药物地加瑞克上市后的安全信号，为临床安全用药提供参考。

方法  检索美国食品药品管理局公共数据开放项目（openFDA）2004年1月1日—2021年11月4日收录的地加瑞克不良事件（ADE）报告，采用报告比值比法和信息成分法对ADE信号进行检测，利用国际医学用语词典对ADE进行系统归类和安全评估。

结果  在限定的检索时间段内，共提取到以地加瑞克为怀疑药物的ADE报告4 663份，其中严重ADE占51.30%。挖掘出阳性风险信号35个，共涉及9个系统/器官。基于系统/器官分类，全身性及给药部位ADE产生的阳性信号最多，占57.14%。比例失衡测量法显示，全身性及给药部位，各类检查以及各类肌肉骨骼和结缔组织疾病相关ADE产生的信号强度均较高。

结论  应用地加瑞克时，应警惕严重ADE的发生，重点关注给药部位ADE，同时还应关注前列腺特异性抗原及ALT升高，肌肉骨骼疼痛以及心血管事件的发生。

前列腺癌是男性泌尿生殖系统最常见的恶性肿瘤之一。世界卫生组织（WHO）国际癌症研究机构发表的全球癌症统计报告显示，2020年全球前列腺癌的发病率居第3位，仅次于乳腺癌和肺癌，死亡率居第8位。2019年1月我国国家癌症中心公布了2015年我国恶性肿瘤的发病率和死亡率情况，其中前列腺癌的发病率居男性恶性肿瘤的第6位，死亡率居第10位[1]。前列腺癌已严重威胁我国男性人群的身心健康，是我国重要的公共卫生问题之一。

目前，雄性激素剥夺疗法（androgen-deprivationtherap，ADT）是治疗前列腺癌的主要手段，其又被称为去势疗法，包括手术去势与药物去势。促性腺激素释放激素（gonadotropin releasing hormone，GnRH）激动药和拮抗药是近年来发展较为迅速的去势治疗药物[2]。2008年第三代GnRH拮抗药地加瑞克被美国食品药品管理局（FDA）批准上市，并于2018年在我国上市，因其组胺释放效应极少而被广泛应用于临床[3]。地加瑞克是一种选择性的GnRH拮抗药[4]，通过抑制血清睾酮水平，进而抑制前列腺恶性肿瘤细胞的增生和转移[5]。该药在美国和欧洲被批准用于（激素依赖型）晚期前列腺癌患者的治疗，在日本被批准用于前列腺癌患者的治疗[6]，是雄激素敏感的晚期前列腺癌一线治疗药物[5]。在我国，地加瑞克适用于需要雄激素去势治疗的前列腺癌患者，是目前我国唯一获批用于前列腺癌治疗的GnRH拮抗药[7]。因为作用机制不同，地加瑞克相关的不良事件（adverse drug events，ADE）明显低于GnRH激动药，然而目前尚未有研究对该药所致ADE进行全面系统地评价。

美国FDA公共数据开放项目（US Food and Drug Administration Public Data Open Project, openFDA）是美国FDA于2014年启动的一项在线公众健康项目，其ADE数据来源于美国FDA不良事件报告系统（FDA adverse event reporting system，FAERS）。通过在应用程序中写入基于openFDA的API查询式，用户可直接访问openFDA，查询ADE统计数据[8]。本文基于美国openFDA，检索地加瑞克相关ADE数据并挖掘其风险信号，以期为临床安全用药提供参考，降低用药风险。

1 资料与方法

1.1 资料来源

本研究以通用名“Degarelix”为关键词，限定检索时间为2004年1月1日—2021年11月4日。编辑API查询式在openFDA平台中检索，提取以地加瑞克为怀疑药物的ADE报告。采用国际医学用语词典（Medical Dictionary for Drug Regulatory Activities，MedDRA）[9]23.0版的首选语（preferred terms，PT）和系统/器官分类（system organ class, SOC）对提取到的ADE术语集进行描述和归类。由于MedDRA是多轴的ADE分类系统，同一个PT可能同时存在于多个SOC中，但MedDRA定义了每一个PT的主SOC。对于对应多个SOC名称的PT统一选择主要SOC进行归类，以避免PT的重复纳入[10]。

1.2 研究方法

比例失衡测量法是国际上常用的ADE信号定量检测方法。为减少单独使用一种信号检测方法带来的结果偏倚，本研究采用报告比值比法（reporting odds ratio，ROR）和信息成分法（information component，IC）两种风险信号检测方法对地加瑞克相关ADE进行量化分析。ROR法是暴露于某一药物的ADE比值与在没有暴露于该药的情况下出现的ADE比值之比。IC是用来测量两个变量在某一具体组合状态下的关联强度，在药品不良事件信号检测中，IC指报告中可疑药物与可疑不良事件同时出现的关联强度。上述两种信号检测方法的计算公式见文献[11]。

1.3 信号检测标准

若ADE报告数较少，则信号准确性会降低。根据国内外研究文献[11-12]，将同时满足目标药物的目标ADE报告（a）＞3且ROR的95%置信区间（CI）下限＞1及IC的95%CI下限＞0的信号，视为阳性信号。ROR及IC值越大，表示药物与ADE的关联性越强。

2 结果

2.1 基本情况

本研究共检索到以地加瑞克为怀疑药物的ADE报告4 663份。自2013年开始，地加瑞克相关ADE的上报数量迅速攀升，并于2016—2021年间趋于稳定。在所有ADE报告中，以男性老年患者为主，年龄≥60岁的患者占72.87%。ADE报告主要来源于美国和日本，分别占37.27%和25.24%。导致死亡、出生缺陷、失能、危及生命及住院或住院时间延长的严重ADE占51.30%。ADE报告的基本情况见表1。

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  表格1 地加瑞克不良事件报告的基本情况

  Table 1.General characteristics on adverse drug event reports of degarelix

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2.2 信号挖掘结果

根据风险信号的检测标准，从地加瑞克相关的ADE中挖掘出阳性风险信号35个。利用MedDRA的SOC分类对35个阳性风险信号进行归纳统计，并根据ROR及IC对不同SOC中的风险信号强度进行排序。

本研究识别出的ADE风险信号共涉及9个SOC，分别是全身性疾病及给药部位各种反应、各类检查、各种肌肉骨骼及结缔组织疾病、良性、恶性及性质不明的肿瘤、代谢及营养类疾病、胃肠系统疾病、肾脏及泌尿系统疾病、皮肤及皮下组织类疾病、心脏器官疾病。全身性疾病及给药部位反应的阳性信号最多，占57.14%。良性、恶性及性质不明的肿瘤和各种肌肉骨骼及结缔组织疾病的阳性信号数量次之，分别占11.43%和8.57%。地加瑞克ADE涉及的SOC分布如图1所示，其中柱高代表ADE的频次。

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  图1 地加瑞克不良事件的SOC分布

  Figure 1.SOC distribution of adverse drug events of degarelix

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在全身性疾病及给药部位相关ADE中，注射部位蜂窝织炎的信号强度最高（ROR=98.88，IC=6.59），而注射部位疼痛、红斑和疲乏的上报数量最多，均超过200例。在各类检查相关ADE中，前列腺特异性抗原（prostate-specific antigen，PSA）升高的风险信号最强（ROR=65.02， IC=5.94），上报数量为119例。在35个阳性信号中，20个未在说明书中提及，占57.14%。各系统器官的阳性风险信号情况见表2。

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  表格2 地加瑞克不良事件信号检测结果

  Table 2.Detection results of adverse drug event signal of degarelix

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3 讨论

3.1 注射部位反应  

本研究发现注射部位ADE的阳性风险信号最多，是地加瑞克最常见的不良反应，这也与药品说明书相吻合。在一项为期12个月的Ⅲ期开放性随机对照试验中[13]，409例接受地加瑞克皮下给药的前列腺癌患者有超过半数发生过注射部位不良反应（injection site reactions, ISRs），其中初次接受地加瑞克治疗的患者发生率更高。尽管亚洲人群的皮下脂肪厚度小于西方人群，但有研究表明体脂指数及皮下脂肪厚度与ISRs的发生无关，不同种族人群间ISRs的发生差异也无统计学意义。此外，ISRs的发生可能与给药方式有关，皮下注射比肌内注射更容易发生ISRs[14]。

对于初次使用地加瑞克治疗的患者，尤其是采用皮下注射的给药方式，医务人员应告知患者可能发生ISRs，并可采取一定措施预防其发生。一方面需考虑患者的耐受程度，选择不同的皮下给药部位，如大腿或臀部等。另一方面因为ISRs是一种异物反应，因此可以考虑通过口服抗组胺药、糖皮质激素及脱敏处理预防ISRs的发生。一般而言，地加瑞克所致ISRs为轻度或中度反应（1级或2级），且通常在两个月内自行缓解，无需特殊处理[14]。

3.2 血清转氨酶升高

肝功能异常是地加瑞克常见的不良反应之一。本研究挖掘到ALT升高的阳性风险信号，提示地加瑞克所致的血清转氨酶升高较其他药物更为常见。地加瑞克是一种十肽，能被许多组织代谢成单个氨基酸，对细胞色素P450的活性无影响，不影响其他药物的代谢[13,15-17]。目前地加瑞克引起肝损伤的机制尚不明确。多个关于地加瑞克的多中心随机对照试验[15-19]表明，在接受地加瑞克治疗的患者中，约1/3会出现ALT水平升高，但ALT值高于正常值上限3倍的患者不到1%，偶有患者因血清转氨酶升高而停药，未出现急性肝损伤或伴有黄疸的肝损伤病例。美国的一项研究纳入了2004—2013年的899例药物性肝损伤病例，没有1例与GnRH类似物如地加瑞克有关[18]。综上，在给予地加瑞克的过程中，若出现血清转氨酶升高，通常症状较轻且具有自限性，无需停药或调整给药剂量。因此，在使用该药时，不建议常规监测肝功能，除非患者既往患有肝脏疾病[4]。

3.3 心血管事件

本研究发现心血管事件的阳性风险信号为血压升高和心力衰竭。血压升高在说明书中有所提及，发生率为6%，而心力衰竭却未被提及。癌症患者，尤其是膀胱癌、肾癌、前列腺癌、结直肠癌、肺癌和睾丸癌患者，发生或死于心血管疾病（cardiovascular diseases, CVD）的风险更高，其10年动脉粥样硬化风险比一般人群高2.72~10.47倍[19]。睾酮是一种合成代谢激素，能够促进肌肉质量的提高和脂肪的减少，低水平的睾酮与代谢综合征有关，如肥胖和高血压[20]。与年龄相关的男性睾酮水平降低也是血压升高及CVD风险增加的危险因素。一些观察性研究也显示，睾酮血清水平降低与血压升高或CVD的发生有关[21-22]，且这一关联在年龄＞65岁和体重指数＞24 kg·m-2的人群中更为显著[23]。地加瑞克作为前列腺癌患者药物去势治疗的GnRH拮抗药，会增加心血管疾病的风险，其原因可能与上述两个方面有关。然而也有文献指出，与GnRH激动药相比，拮抗药使血清睾酮水平迅速下降而不引起初始爆发，可能会降低新的心血管事件发生[24]，这些均需要进一步的研究证实。

3.4 前列腺特异性抗原水平升高

本研究的信号挖掘结果显示，PSA水平升高的信号较强，且在药品说明书中未被提及。PSA是激肽释放酶家族中的一种糖蛋白，主要由前列腺泡和导管上皮细胞合成，是目前诊断前列腺癌和评估其预后的一个可靠的肿瘤标志物。正常情况下，PSA以非常高的浓度存在于精液中，主要作用是液化精液中的凝块，同时以极低浓度的结合或游离的形式在血清中循环。某些前列腺疾病，如前列腺炎、前列腺增生以及前列腺癌会破坏正常的前列腺腺体而导致血清PSA水平升高[25]。使用GnRH激动药会导致血清睾酮水平激增，进而引起PSA水平飙升。相反，当使用GnRH拮抗药进行去势治疗时，PSA水平通常会下降，且PSA倍增时间及无进展生存期延长[25-26]。

本研究中有119例患者在使用地加瑞克后出现血清PSA水平升高，与上述机制矛盾。有文献指出，转移性前列腺癌患者在使用地加瑞克治疗后，尽管血清睾酮水平达到了去势水平，且肿瘤的临床表现及对放疗反应良好，但是PSA水平仍显著升高，考虑可能与肿瘤组织的迅速收缩及肿瘤细胞溶解有关，即发生了肿瘤溶解综合征（tumor lysis syndrome，TLS）[27]。TLS是一种大量癌细胞在短时间内死亡，释放其内容物到血液中的现象，是以高尿酸血症、高钾血症、高磷血症和低钙血症为特征的肿瘤急症。那些肿瘤负荷大，罹患细胞增殖迅速的肿瘤，如急性白血病或高级淋巴瘤，以及对肿瘤治疗有良好反应的患者，发生TLS的风险最高[28]。尽管TLS在实体肿瘤中较为少见，但近年来不断有前列腺癌患者发生TLS的病例被报道[29-33]。此外，本研究中挖掘出的高钾血症、低钙血症、脱水等提示代谢紊乱的阳性信号，也可能与TLS的发生相关。

3.5 其他方面

本研究挖掘出的其他ADE累及肌肉骨骼系统、神经系统、肿瘤系统、肾脏及泌尿系统，且多数未在说明书中提及。一方面可能与药物本身的不良反应有关，如骨痛、背痛均在说明书中有所提及。另一方面可能与患者的药物去势治疗方案有关，部分患者的治疗方案在调整为GnRH拮抗药之前通常会使用GnRH激动药，后者会引起睾酮水平的突然上升，引起“闪烁反应”，刺激前列腺癌的生长，并引起骨痛、膀胱出口梗阻或脊髓神经压迫等症状加重[1]。此外，由于各种因素导致的患者本身疾病进展，前列腺癌发生远处转移，包括骨转移或其他器官转移，同样会诱发上述症状的加重。

3.6 研究的局限性

本研究首次利用openFDA平台对FAERS数据库中地加瑞克相关ADE进行了分析和评价，尽管取得了一定的成果，但仍存在局限性：①FAERS数据库的ADE报告多来源于欧美人群，与我国存在种族人群差异，不能完全代表我国人群；②ADE上报主观性较强，可能存在漏报误报的情况，即存在选择偏倚和报告偏倚，最终分析获得的结果可能与真实世界存在一定的差异；③比例失衡测量法得到的结果只能代表目标药物与目标ADE在统计上是否存在关联性，无法获得明确的因果关系。另外，该方法不能校正混杂因素，因此在数据分析过程中可能存在混杂偏倚，导致假阳性或假阴性结果的出现。

3.7 小结

本研究利用openFDA平台对FAERS数据库中地加瑞克相关ADE进行了分析与评价。地加瑞克ADE涉及的系统/器官较多，严重ADE占比较大，在临床使用中应得到重视。尽管研究存在一定的局限性，但结果仍可为临床用药提供一定的参考，医护人员应当熟悉地加瑞克所致的各类ADE及其预防处理措施，保障患者用药安全。

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