1例73岁男性患者因慢性阻塞性肺疾病伴有急性下呼吸道感染，给予哌拉西林他唑巴坦4.5 g，ivd，q8h抗感染治疗，治疗1周后仍咳嗽咳痰，支气管镜下见大量分泌物，宏基因组测序结果提示烟曲霉阳性，考虑合并肺曲霉菌病，加用伏立康唑片200 mg，po，bid。治疗4 d后患者血小板计数（Plt）急剧下降至8×10⁹·L^-1，考虑与哌拉西林他唑巴坦、伏立康唑有关，遂停用相关药物，经输注血小板及药物对症治疗后，患者Plt逐渐恢复。采用Naranjo's评估量表进行关联性评价，结果为“可能有关”。该病例提示临床对于合并用药复杂的老年患者，使用哌拉西林他唑巴坦时需特别注意药物联用风险，警惕严重血小板减少的发生。一旦发生，需立即评估，必要时停用可能引起血小板减少的药物并进行对症治疗，以确保用药安全。

药源性血小板减少症（drug-induced throm-bocytopenia，DITP）是指药物致使外周血液中血小板计数（platelet count，Plt）减少至低于正常范围从而引发出血等症状的疾病，是临床最常见的一种继发性血小板减少症^［1］。临床表现为皮肤瘀点、瘀斑，口鼻黏膜出血，消化道出血、颅内出血等内脏出血，若不及时治疗，病死率极高^［2］。哌拉西林他唑巴坦（piperacillin-tazobactam，TZP）导致血小板减少是其常见的不良反应，相关报道^［3-7］较多，尤其在老年患者中风险增加^［3］。然而，关于TZP与伏立康唑联用诱发重度血小板骤降的病例报道相对较少。本文报道1例老年慢性阻塞性肺疾病伴有急性下呼吸道感染患者使用TZP联合伏立康唑后出现血小板急剧下降的案例并进行分析，以期为临床识别和处理此类药物联用风险，特别是在特殊人群中的应用提供参考。本研究已获得台州市立医院伦理委员会审批（批号：LWYJ2025284），并豁免患者知情同意。

1 病例资料

1.1 基本情况

患者，男，73岁，慢性阻塞性肺疾病6余年，否认高血压、糖尿病、肿瘤、自身免疫性疾病史，有头孢类药物过敏史。2025年8月22日受凉后出现阵发性咳嗽，程度较剧烈，咳白色黏痰，胸闷气喘较为明显，院外抗感染治疗，效果不佳，于8月29日收入台州市立医院呼吸科住院治疗。患者曾于2024年10月29日至11月9日住院治疗，诊断“慢性阻塞性肺疾病伴有急性下呼吸道感染”，予以TZP抗感染，止咳化痰、平喘等治疗好转后出院。

入院体检：神志清，精神软，口唇无发绀，气管位置居中，浅表淋巴结未及肿大，胸廓桶状胸，肋间隙增宽，触觉语颤对称，两肺叩诊呈清音，两肺呼吸音粗，两肺闻及干啰音。血常规：WBC 7.8×10⁹·L^-1，Neu% 6.77×10⁹·L^-1（86.90%），单核细胞计数（monocyte，M）0.33×10⁹·L^-1，RBC 5.03×10¹²·L^-1，Hb 138 g·L^-1，Plt 222×10⁹·L^-1，CRP 3.27 mg·L^-1，PCT 0.03 ng·mL^-1；大便常规及尿常规、电解质、肝肾功能、凝血功能等均无异常。ESR 21 mm·h^-1；动脉血气分析：pH 7.41，K⁺ 2.9 mmol·L^-1，FiO₂ 29.0%，PaCO₂ 37.9 mmHg，PaO₂ 107 mmHg，实测SO₂ 96%。胸部CT示：左肺下叶肺不张，左肺下叶支气管狭窄；双肺多发小结节；两肺散在少许纤维增殖灶。入院诊断：慢性阻塞性肺疾病伴有急性下呼吸道感染，肺结节，肺不张。

1.2 治疗经过

入院后，8月29日开始予以TZP（瑞阳永康，瑞阳制药有限公司，规格：2.25 g，批号：25050941）4.5 g，ivd，q8h，抗感染；注射用甲泼尼龙琥珀酸钠40 mg+0.9%氯化钠注射液20 mL，iv，qd，抗炎；吸入用异丙托溴铵溶液0.5 mg+吸入用沙丁胺醇溶液2.5 mg+吸入用布地奈德混悬液2 mg，雾化吸入，bid抗炎平喘；多索茶碱注射液0.3 g，ivd，qd，扩张支气管；孟鲁司特钠10 mg，po，qn，抗炎降低气道高反应；复方甘草片3片，po，tid，止咳；注射用盐酸溴己新 4 mg+0.9%氯化钠注射液 20 mL，iv，q12h，祛痰及氯化钾补钾等对症治疗。8月30日，患者咳嗽较剧烈，咳较多白痰，加用乙酰半胱氨酸泡腾片0.6 g，po，bid，祛痰；酮替芬片 1 mg，po，qn，抗过敏；奥美拉唑肠溶胶囊20 mg，po，qd，护胃。9月1日，患者胸闷好转，予以停用甲泼尼龙，痰培养发现少量白色念珠菌。9月2日，支气管镜提示气道内大量分泌物，予吸痰处理。肺泡灌洗液真菌G试验（隐球菌）结果阴性。9月4日，气管镜下取样宏基因组测序结果：烟曲霉阳性；考虑合并肺曲霉菌病，加用伏立康唑片（威凡，辉瑞制药，规格：200 mg，批号：HW5420）200 mg，po，bid，抗真菌治疗。实验室检查：WBC 7.90×10⁹·L^-1，Neu% 75.10%，M 0.54×10⁹·L^-1，RBC 5.11×10¹²·L^-1，Plt 171×10⁹·L^-1，CRP 6.22 mg·L^-1；肝肾功能正常。

9月8日11时，Plt 10×10⁹·L^-1，患者诉头晕不适，请血液内科急会诊，并复查血常规，完善头颅CT检查。13时Plt 8×10⁹·L^-1，查体有全身散在针尖样出血点，以下肢为主，符合血小板下降表现。立即组织呼吸内科、重症医学科、感染科、血液内科等多学科疑难病例讨论，讨论血小板急剧下降原因及下一步治疗方案，考虑血小板下降原因：“药物性？免疫相关性？”。患者血小板急剧下降，出血风险极高，根据讨论意见予以停用所有药物（孟鲁司特钠片除外），并完善血小板相关抗体、Coombs试验检查，复查血常规、生化、凝血功能等检查，输注血小板10 U，予以酚磺乙胺、氨甲环酸防止出血，予甲泼尼龙50 mg，ivd，qd，调节免疫，注射用罗普司亭N01 250 μg，ih，st等对症治疗。9月9日，患者头晕较前好转，血常规：WBC 7×10⁹·L^-1，Neu% 92.7%， Plt 59×10⁹·L^-1， CRP 22.56 mg·L^-1。9月10日，患者头晕好转，咳嗽减轻，咳少量白痰，全身散在瘀点较前减退。纤维蛋白原6.65 g·L^-1，各项自身免疫相关抗体检测（总抗核抗体、抗中性粒细胞胞浆抗体、直接及间接抗人球蛋白试验）均为阴性，电解质：K⁺ 3.3mmol·L^-1，血常规：WBC 14.40×10⁹·L^-1，Neu% 92.20%，Plt 87×10⁹·L^-1。治疗后患者Plt较前升高好转，停用酚磺乙胺、氨甲环酸、甲泼尼龙。9月11日，查血常规：WBC 13.40×10⁹·L^-1，Neu% 93.10%，Plt 126×10⁹·L^-1，CRP 4.03 mg·L^-1，血小板抗体检查未见异常。患者Plt较前升高，炎症指标下降，考虑本次血小板下降与TZP相关性大，再次予以伏立康唑片200 mg，po，bid，抗真菌治疗，同时密切关注Plt数值。9月13日，患者头晕好转，咳嗽减轻，咳少量白痰，全身散在瘀点明显减退，WBC 6.9×10⁹·L^-1，Neu% 64.20%，Hb 141g·L^-1，Plt 227×10⁹·L^-1，CRP 1.35 mg·L^-1；再次予以奥美拉唑肠溶胶囊20 mg，po，qd，护胃。9月14日，WBC 9.50×10⁹·L^-1，Neu% 66.80%，Plt 346×10⁹·L^-1，CRP 3.89 mg·L^-1，患者Plt已恢复正常，咳嗽气喘好转，感染炎症指标正常，9月15日出院，出院带药伏立康唑片口服继续抗真菌治疗。

2 讨论

2.1 药品不良反应关联性分析

入院时患者Plt在正常范围内，给予TZP抗感染1周后Plt出现下降但仍在正常范围内，9月4日因肺曲霉菌病加用伏立康唑片，4 d后Plt急剧下降，停用TZP、伏立康唑，同时输注血小板、应用罗普司亭，约5 d后痊愈。患者血小板减少的发生与TZP、伏立康唑的应用有合理的时间相关性。TZP、伏立康唑说明书均记载了血小板减少的不良反应，发生频率为常见；且血小板减少是TZP常见的药品不良反应（adverse drug reaction，ADR）^［3］，导致重度血小板减少的文献报道^［4-7］较多，也有报道^［8-9］伏立康唑可致重度血小板减少。而同期使用的注射用甲泼尼龙琥珀酸钠、吸入用复方异丙托溴铵溶液、吸入用沙丁胺醇溶液、吸入用布地奈德混悬液、多索茶碱注射液、复方甘草片、注射用盐酸溴己新、酮替芬片等药物的说明书中无相关记载也未见文献报道。乙酰半胱氨酸泡腾片说明书记载，在一些研究中证实有血小板聚集降低的现象，但尚未确定其临床意义；奥美拉唑肠溶胶囊说明书提示罕见引起血小板减少，且有少量文献^［10］报道；虽然日本曾警示孟鲁司特钠血小板减少症风险^［11］，但近10年来，孟鲁司特钠引起血小板减少的案例也极少有报道^［12］。采用国家药品不良反应关联性评价标准《个例药品不良反应收集和报告指导原则》^［13］进行ADR关联性评价：①用药与不良反应的发生存在合理的时间关系：患者血小板减少与TZP和伏立康唑存在合理的时间相关性；②同时有说明书或文献资料佐证：说明书上有记载且有文献报道TZP和伏立康唑均可导致严重血小板减少，符合该ADR类型；③停药后反应消失或迅速减轻及好转（即去激发阳性）：停用TZP、伏立康唑，输注血小板和应用升血小板药物治疗后，患者Plt逐渐恢复至正常；④再激发情况：未再使用TZP；再次使用伏立康唑片后，未再次出现Plt减少；⑤已排除原患疾病等其他混杂因素影响：基本可排除原患疾病和合并用药导致不良反应发生的可能性；本例患者在感染好转后仍出现血小板骤降，提示感染是非主要因素。综合评价TZP和伏立康唑致患者血小板减少的关联性判定均为“可能”。采用Naranjo's评估量表^［14］对怀疑药品与血小板减少的关联性进行评价（表1），TZP、伏立康唑、奥美拉唑、孟鲁司特分别得分为4、3、2、1分，提示该不良反应与TZP、伏立康唑、奥美拉唑、孟鲁司特均为“可能有关”；然而奥美拉唑、孟鲁司特的评分较低，表明与ADR间的必然联系相对较弱，应该归属于“既不能够被充分证实，又不能够被完全否定的情况”。另外，再激发试验的结果是确认ADR因果关系最直接有效的证据，本例孟鲁司特一直未停用，奥美拉唑再次给药后ADR未复发，进一步降低了其可能性；因此在综合评估时，仍以TZP与伏立康唑为主要因素。综上分析，本例血小板减少考虑为TZP联合伏立康唑所致。

• 
  表格1 病例的Naranjo's评估量表评分

  Table 1.The Naranjo's Assessment Scale scores of the case

  注：总得分≥9分，表明该药物与不良反应的关联性为肯定有关；5~8分为很可能有关；1~4分为可能有关；≤0分为可疑或基本无关。

  

2.2 血小板减少的严重程度分级

根据《药品不良反应术语使用指南》血小板减少严重程度分级标准^［15］：1级：<（正常值下限～75）×10⁹·L^-1；2级：<（75～50）×10⁹·L^-1；3级：<（50～25）×10⁹·L^-1；4级：<25×10⁹·L^-1；其中，1、2级为轻中度，3级及以上为严重。该患者用药后Plt减少至8×10⁹·L^-1，符合4级（重度）血小板减少的判定标准。

2.3 DITP的机制探索

DITP的发生机制主要有免疫介导、骨髓抑制和氧化应激，大部分药物导致的DITP主要机制为免疫介导^［16］。TZP属于广谱青霉素类复方制剂，其诱发DITP主要存在免疫介导破坏与直接骨髓造血抑制双重机制，其中免疫介导为核心机制。从免疫层面，哌拉西林及其代谢产物可作为半抗原，与血小板膜表面糖蛋白（GPⅡb/Ⅲa、GPⅠb-Ⅸ等）共价结合形成药物-血小板膜蛋白免疫复合物，刺激机体B淋巴细胞活化，产生药物依赖性抗血小板特异性IgG/IgM抗体；该抗体可通过Fc段与脾脏巨噬细胞Fc受体结合，介导血小板被单核-巨噬细胞系统吞噬清除，亦可激活补体通路直接破坏血小板，此为青霉素类药物致DITP的经典半抗原型免疫机制^［16-17］。有文献报道，13例TZP相关DITP患者均在2~14 d出现血小板下降，停药后血小板快速恢复，提示免疫机制占重要比例^［18］。部分TZP相关血小板减少伴随其他血细胞（如白细胞）下降，提示药物对造血系统的直接抑制作用^［3］。

伏立康唑是CYP2C9、CYP2C19、CYP3A4的底物，同时对这些酶具有抑制作用^［19］。在本例中，虽然TZP主要经肾脏清除、非CYP代谢，但伏立康唑的CYP抑制作用可能通过影响药物代谢环境，与TZP的免疫介导机制产生叠加或协同效应，加剧了血小板下降的严重程度和速度。另外，严重感染期间炎症因子可下调CYP表达，进一步降低伏立康唑代谢，使其血药浓度升高，可能直接或间接增强对血小板生成或功能的抑制^［20］。

依据文献数据（TZP与伏立康唑均为常见血小板降低药物）以及本例的时间-剂量-血小板变化特征，本例ADR可能的机制是TZP通过免疫介导触发血小板快速清除，伏立康唑抑制CYP酶导致自身血药浓度升高，同时因炎症降低代谢能力，使血小板相关酶活性受抑制，进一步削弱血小板生成或加速破坏。

2.4 DITP的对症治疗

DITP一般可逆，停药后，血小板可逐渐回升^［12］。但抗感染治疗期间发生血小板减少症无疑会增加患者出血风险，延长住院时间并增加医疗费用；特别是发生Plt骤降，严重者可出现消化道、颅内等内脏出血，若不及时治疗，可导致死亡。对于存在严重出血患者可给予糖皮质激素，Plt恢复正常后即可停药，危重患者可输注血小板改善症状^［21］。本例发生Plt骤降后，立即停用了可疑药物TZP和伏立康唑片，因患者咳嗽咳痰气喘等症状好转，其他对症治疗的相关药物也给予停用，并给予输注血小板10 U，予以酚磺乙胺、氨甲环酸针防止出血，给予甲泼尼龙针调节免疫，应用罗普司亭升血小板积极治疗，患者Plt逐渐回升至痊愈。

2.5 老年患者注意事项

TZP导致DITP以老年患者为主（占60.87％）^［18］，可能与老年患者基础疾病多，合并用药较多，肝肾功能减退，代谢能力及耐受能力较差有关，而联合使用抗菌药物患者更易发生，需引起高度重视。本例患者为73岁，且在TZP治疗基础上合并使用了伏立康唑，最终出现了重度血小板骤降，充分体现了老年患者药物联用是该不良反应的重要风险因素。建议老年患者联用TZP和伏立康唑片时，需密切监测Plt，避免联用其他致血小板减少的药物，警惕血小板减少症的发生。

TZP在临床被广泛应用于肺部感染的治疗，其血小板减少的不良反应临床常见，但常因程度较轻，易被忽视。本文报道了1例老年患者联用TZP和伏立康唑致血小板骤降的严重病例，重点分析了伏立康唑可能通过药酶抑制等机制加剧TZP所致血小板减少的可能性。提示在临床使用过程中，应警惕联用抗菌药物引起的血小板减少症。对于高龄、需联合用药时，应更加密切关注Plt变化，一旦发生Plt减少，及时评估，必要时停用所有具有潜在血小板减少的药物并对症处理，以确保用药安全。

利益冲突声明：作者声明本研究不存在任何经济或非经济利益冲突。

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