目的  挖掘真实世界数据中儿童使用氯雷他定的不良事件（ADE）信号，发现其潜在的ADE类型，为合理用药提供依据。

方法  提取美国食品药品管理局不良事件报告系统（FAERS）数据库中2013年第1季度至2021年第2季度的ADE报告并筛选出儿童使用氯雷他定的报告，采用比例报告比值（PRR）法和报告比值比（ROR）法进行信号挖掘，使用《国际医学用语词典》（MedDRA）对ADE信号挖掘结果进行系统分类。

结果  经筛选后共纳入19 237份报告，1 738种ADE，信号186个，涉及系统/器官分类24个（各类损伤、中毒及操作并发症占22.49%），标准化MedDRA分析查询（SMQ）层级38个（用药错误占15.74%），药品说明书未收载的ADE较强信号包括眼睑松垂和广场恐怖症等。

结论  经PRR法和ROR法分析发现虽然儿童使用氯雷他定具有良好的安全性，但存在一定的用药错误，建议在临床用药中加强监护，严格按照药品说明书规定使用，提高药学服务质量，保障患儿用药安全、有效。

过敏性疾病被世界卫生组织（WHO）列为21世纪需要重点防治的三大疾病之一，是全球范围内的重大卫生学问题，也是18岁以下儿童的第三大常见疾病[1]，其发病率总体呈逐年增加趋势[2-3]。组胺H1受体拮抗药可减少促炎症细胞因子和细胞黏附分子表达，减弱嗜酸性粒细胞等的趋化作用，下调过敏性炎症反应[4-5]。儿童由于特殊的生理特点且因学习需要，应首选无中枢抑制作用的第二代抗组胺药[6]。氯雷他定为长效三环类第二代抗组胺药，可选择性拮抗外周H1受体，缓解过敏反应引起的各种症状，是唯一入选WHO和我国基本药物目录（2018版）的第二代H1受体拮抗药。我国多个临床诊疗指南与专家共识均推荐使用氯雷他定为儿童过敏性疾病的重要治疗药物[7-11]。儿童因为自身的特殊性，药物临床试验基础较薄弱，其药品上市前的研究数据不足，药品说明书中儿童用药信息短缺。美国食品药品管理局不良事件报告系统（U.S. Food and Drug Administration Adverse Event Reporting System，FAERS）数据库是监测上市后药品与治疗性生物制品安全性的大型数据库，为完善儿童使用氯雷他定临床综合评价安全性研究，通过对FAERS数据库中18岁以下儿童使用氯雷他定的不良事件（adverse drug event，ADE）信号进行挖掘与分析，发现其不良事件类型，为氯雷他定的安全性评价提供真实世界数据和临床合理应用提供依据。

1 资料与方法

1.1 数据来源与处理

提取2013年第1季度至2021年第2季度FAERS数据库的数据作数据源，导入PostgreSQL（9.6版）对象-关系数据库服务器，运用Navicat Premium（15.0版）数据库管理系统进行数据处理。

氯雷他定检索关键词来源于美国食品药品管理局（FDA）在册药品（Drugs@FDA）、美国国立医学图书馆医学主题词表（MeSH）和MCEDX合理用药信息支持系统（四川美康3.3.7.0版）等，广泛收集可能的药品名称，在FAERS数据库进行药品名筛选，之后应用通配符等方式再次筛选可能的药品名称，在查全的基础上进行查准，通过匹配药品名与成分、检索查询药品名等方式确保所报药品确为氯雷他定。最终纳入药品名称的检索词除英文通用名loratadine外，还包括ALAVERT、ALLERCLEAR、FLONIDAN、LISINO、LERTAMINE 、LORIDIN、LORINDIN、LORATA-DINE和EQUATE ALLERGY RELIEF等21个。

人口学背景数据选择18岁以下儿童的数据，剔除年龄小于0的报告、年龄字段错误数据以及年龄与单位不匹配的数据。关联报告选择所有怀疑程度，包括主要怀疑、次要怀疑、相互作用与伴随。通过主键、药品名称、年龄字段映射关系联立ADE数据表。

FAERS数据库中所有ADE采用《国际医学用语词典》（Medical Dictionary for Regularly Activities，MedDRA）进行编码生成标准化的术语。本研究采用MedDRA 24.1版的首选语（primary term，PT）、系统/器官分类（system organ class，SOC）和标准化MedDRA分析查询（standardised MedDRA queries，SMQs）对ADE描述用语进行国际术语标准化和中英文映射。

1.2 信号挖掘

采用比例失衡法中的比例报告比值（proportional reporting ratio，PRR）法和报告比值比（reporting odds ratio，ROR）法挖掘信号。ROR法挖掘的信号灵敏度较高、结果偏倚较少，且包含PRR法所挖掘的信号，PRR法是产生信号很有价值的辅助方法，敏感性较强，能确保重要信号不因数量太大而被忽视[12-14]。比例失衡法四格表参考van Puijenbroek等[15]所列，计算公式如下。

式中，a为18岁以下使用氯雷他定的报告中疑似ADE的报告数；b为18岁以下使用氯雷他定的报告中非疑似ADE的报告数；c为18岁以下应用非氯雷他定药品的报告中疑似ADE的报告数；d为18岁以下应用非氯雷他定药品的报告中非疑似ADE的报告数。同时满足以下四项，提示该ADE为可疑信号：①a≥3；②PRR≥2；③PRR 95%CI下限＞1；④ROR 95%CI下限＞1[15-16]。

2 结果

2.1 数据基本情况

共提取ADE报告38 938 542份，其中药物信息记录48 327 531条，经过筛选排除包括氯雷他定复方制剂、地氯雷他定和成分与药品名不匹配等无意义数据，最终纳入96 610条；人口学信息记录12 541 125条，筛选出18岁以下患儿的报告并删除包括年龄信息错误或缺失等无意义数据，最终纳入405 065条。初次关联得到ADE报告112 505份，去重并删除缺失PT值的数据，最终得到年龄小于18岁的儿童使用氯雷他定的ADE报告19 237份，涉及1 738种ADE。

发生ADE的患儿中男7 471例（38.84%）、女7 807例（40.58%）、性别不详3 959例（20.58%）。18 724份报告中注明了上报国家，上报ADE报告数排名前5的国家是美国15 879例（84.81%）、加拿大753例（4.02%）、英国531例（2.84%）、巴西343例（1.83%）和日本268例（1.43%），我国报告数为79例（0.42%）。

各年龄段使用氯雷他定的用药原因及用药后导致的严重后果情况见图1和图2。各年龄段报告数前10的ADE见表1，9~18岁年龄段头痛（156例）、疲乏（101例）和发热（99例）较其他年龄段多。累计报告数前10位的ADE分别是儿童意外暴露于产品1 034例（5.38%）、用药过量867例（4.51%）、药物无效721例（3.75%）、给予额外剂量594例（3.09%）、意外用药过量533例（2.77%）、产品使用问题447例（2.32%）、超说明书使用399例（2.07%）、无不良事件223例（1.16%）、给予不正确的剂量209例（1.09%）和嗜睡208例（1.08%）。

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  图1 各年龄段报告的用药原因情况

  Figure 1.Indications of different ages

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  图2 各年龄段报告的严重后果情况

  Figure 2.Serious results of different ages

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  表格1 各年龄段报告数排名前10的ADE

  Table 1.Top 10 ADE by age groups in terms of number of reports

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2.2 信号挖掘与标准化MedDRA分析结果

经过信号挖掘，选择主SOC，生成186个ADE信号，其中7个ADE信号描述用语已不是PT统计分析层级，而是低位语（lowest level term，LLT）编码层级，如原始的“药效延迟”现已降级为LLT，属于“治疗产品效果延迟”的PT层级。从结果上看ROR值越大信号越强，ADE信号对应的PRR值与ROR值、PRR的95%CI下限与ROR的95%CI下限相等或差值极小。ADE信号以ROR值排序前15位的情况见表2。层级结构分析涉及24个SOC，按主SOC分组ADE信号占比见图3，排首位的SOC为各类损伤、中毒及操作并发症，其包含产品处方问题、产品给用时间表不当、产品使用问题和剂量有误等。分析查询其狭义搜索，涉及38个SMQ层级，SMQ层级下包括41个ADE，主要为用药错误，见表3。

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  表格2 ROR排名前15位的儿童使用氯雷他定ADE信号

  Table 2.The ADE signal of children using loratadine in the top 15 ROR

  注：a说明书中收载的不良反应；PRR：比例报告比值；ROR：报告比值比

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  图3 主SOC分组的ADE报告数构成比

  Figure 3.The ratio of ADE reports for the primary SOC

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  表格3 SMQ层级下的ADE报告数及构成比

  Table 3.The number of reports and composition ratio of ADE at the SMQ level

  注：a说明书中收载的不良反应；b除下列9个ADE外，还包括喷嚏、哮喘危象、瘙痒、化学品过敏等ADE

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3 讨论

3.1 用药原因

氯雷他定用于缓解过敏性鼻炎、慢性荨麻疹、瘙痒性皮肤病及其他过敏性皮肤病的症状及体征。本研究的结果显示儿童使用氯雷他定适应证大多与药品说明书相符，其中有部分为药品使用的“适应证不明”，因该数据库由患者、医护人员、药师、生产商、消费者等自发呈报的性质可知，此情况可能由于ADE上报时就未知或未询问明确所致。结合ADE累计情况可以发现，无论是用药原因还是导致的ADE，儿童均易意外暴露于产品，明确提示在监护过程存在的风险，应防止儿童接触到此类药品，且谨慎用药。

3.2 ADE导致的严重后果

本研究结果显示大部分严重后果为导致住院、致残、危及生命甚至死亡，以死亡为结局的ADE有53例，0~1岁的婴幼儿还有部分导致先天畸形（23例）。查询发现，大部分导致严重后果的患儿同时联合使用了其他药品，目前也尚未有关于氯雷他定导致这些严重后果的报道，且有研究指出氯雷他定不会致畸[17]。

3.3 用药错误

本研究结果显示信号主要涉及各类损伤、中毒及操作并发症。儿童使用氯雷他定的ADE较大部分属于用药错误，用药错误是可预防的事件。有研究估计，住院患者中18.7%~56%的ADE由用药错误引起[18-19]。我国的儿童用药中不合理用药占12%~23%[20]。儿童由于身体机能与心智尚未发育成熟，容易导致用药错误。同时儿童药品本身短缺，部分家长存在安全用药知识的缺乏，会导致儿童用药成人化、自行联合用药、用药时间错误等不合理用药现象[21-22]。值得注意的是卫生技术人员相关因素也是导致儿童不合理用药的重要原因之一，美国医院药剂师协会关于预防医院用药错误的指南提出，医生、护士、药师相关因素与大多数临床的药品不良反应有关[23]。由研究结果知，儿童使用氯雷他定时，较大部分ADE为用药错误所致，是可避免的伤害，建议谨慎存放药品并在用药过程中加强监护，严格遵守药品用法、用量及疗程，严谨药学服务，确保患儿安全用药。

3.4 ADE情况

本研究发现，ADE集中于意外用药和用药过量，其中9~18岁年龄段出现药品说明书已收载的头痛、疲乏和发热ADE，此年龄段的孩子相比其他年龄段其生理和心理发育均较成熟，有更好的感知力和表达力以描述出身体的不适，故有较多的头痛、疲乏和发热报告。研究结果表明，现有氯雷他定药品说明书中ADE记载已较为完备。表3中较多的ADE为药品说明书已收载的不良反应，虽与说明书中的药品不良反应无法一一对应，但实际上与氯雷他定的药理作用相一致，如眼部水肿对应说明书中的周围性水肿，是由其扩张血管、增加毛细血管通透性引起。眼睑松垂、应激性心肌病、植物过敏、广场恐怖症和过敏性呼吸症状的信号较强，过敏性呼吸症状可对应说明书中的过敏反应，前四者药品说明书未收载。关于应激性心肌病，通过查阅病例发现有合并用药的情况，有研究表明，氯雷他定具有良好的安全性，即使用药过量也未发生心脏毒性[24-25]。本研究中出血类ADE 37例，药品说明书及过往文献虽未提及氯雷他定的此类ADE，由药理作用可知其有致出血的可能，且同类药物氯苯那敏的药品说明书中明确指出有出血倾向。对儿童应用氯雷他定制剂ADE信号挖掘发现，氯雷他定具有良好的安全性，但也有部分ADE信号在药品说明书中未收载；以SMQ与SOC而言，ADE信号集中于用药错误，也就是儿童应用氯雷他定导致的ADE多归类于用药错误，这是现实中易忽略的用药问题。此研究对临床上儿童应用氯雷他定制剂有着重要警醒与提示作用。鉴于此研究结果，建议临床上对儿童应用氯雷他定制剂时，应充分考虑儿童自身情况，个体化用药，注意可能发生的出血类ADR，尽可能避免儿童出现用药错误的情况。

3.5 研究局限性

一方面，FAERS数据库是ADE自发呈报系统，数据库本身存在局限性。首先，数据库中报道的事件不要求证明与药品之间的因果关系，报告中的信息只反映报告者的观察和意见。其次，数据库中存在较多变异的药品名称，尽管竭力广泛收集并匹配药品名与成分，仍不可避免有所遗漏。有学者指出，自愿上报的ADE会因偶尔的宣传和诉讼等因素出现过度报告、误报和信息缺失等情况[26]。本研究进行统计分析与处理时，也发现因为联合用药而导致ADE原因不明确的情况，以及因为FAERS数据库上报ADE报告没有严格的审查机制，并且对上报者没有需求，导致出现PT字段为“无不良事件”的无意义报告。另一方面，虽然ROR法联合PRR法挖掘的信号质量较高，但仍无法完全避免出现假阳性信号。因此，本研究结合人工信号检测，查对相关真实世界数据（病案）与文献资料进行验证，发现挖掘获得的ADE信号与药品特性、药品说明书及文献报道基本相符，分析得到的信号可作为该药儿童用药药物警戒下一步关注点和临床实际应用的注意点。

3.6 小结

本研究提取FAERS数据库的相关数据，挖掘与分析的ADE基本与目前氯雷他定药品说明书收载的不良反应相符。尽管出现了说明书中未提及的眼睑松垂的强信号以及部分出血类ADE，但整体涉及的ADE较轻，也进一步证实了氯雷他定本身的安全性。本研究同时发现儿童使用氯雷他定存在较大的不合理性，特别是用药错误，且在年龄段较小的患儿中，不合理用药的情况更为明显。建议在安全使用氯雷他定的同时，谨慎存放药品避免儿童意外接触，临床用药中严格遵守用法用量与疗程使用，保障患儿用药安全。

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