本文报道临床药师参与1例复发/难治性伯基特淋巴瘤（R/R BL）患儿接受格菲妥单抗治疗的临床实践与药学监护过程。该患儿首次输注格菲妥单抗后出现细胞因子释放综合征，医师与临床药师讨论后，给予托珠单抗减轻细胞因子风暴、白蛋白扩容，同时予补充电解质、退热、抗感染治疗；第2次输注后发生免疫效应细胞相关神经毒性综合征，给予地西泮抗惊厥和糖皮质激素治疗，同时降血压和吸氧等对症治疗。临床药师对治疗过程中出现的发热、感染、抽搐等提出药学建议并被医师采纳。目前国内尚无儿童使用格菲妥单抗治疗R/R BL的相关病例报道，本文为儿童患者合理应用该药及临床药师在免疫治疗中实施药学监护提供了参考。

伯基特淋巴瘤（Burkitt lymphoma，BL）是一种高度侵袭性的B细胞非霍奇金淋巴瘤（B-cell non-Hodgkin lymphoma，B-NHL），好发于儿童及青少年，约占儿童非霍奇金淋巴瘤病例的30%[1]。采用利妥昔单抗与高剂量高密集多药化疗方案相结合的治疗策略，超过90%的儿童和青少年患者能够达到临床治愈[2]，但仍有部分患者发展为复发/难治性伯基特淋巴瘤（relapsed/refractory Burkitt lymphoma，R/R BL），这类患者的预后极差，采用挽救性化疗及自体或异体干细胞移植后生存率仍低于20%[3-4]。近年来，靶向CD19的嵌合抗原受体T细胞治疗（chimericantigen receptor T cell therapy，CAR-T）疗法在治疗复发/难治性血液肿瘤患者上取得了显著进展[5]，但其治疗R/R BL的效果亦不理想[6]，亟需更有效地挽救治疗方案。格菲妥单抗是一种CD20和CD3双特异性单克隆抗体，目前已获批用于治疗成人复发/难治性弥漫大B细胞淋巴瘤（relapsed/ refractory diffuse large B-cell lymphoma，R/R DLBCL）。近期一项临床研究[7]显示，格菲妥单抗在包括5 例R/R BL患儿在内的儿童B-NHL患者中表现出良好疗效和可控的安全性[8]。然而，该药在儿童R/R BL中的临床应用经验尚浅，需密切监护。本文报道1例使用格菲妥单抗治疗的儿童R/R BL病例，分析其用药过程与药学监护，旨在为临床提供参考，并探讨临床药师在新型靶向药治疗中的作用。本研究已取得患儿监护人知情同意。

1 病例资料

患儿，男，9岁3个月，体重57.35 kg，体表面积1.56 m²；2024年9月因“下腹痛1天”就诊于江苏某三甲医院，腹部影像学检查提示左侧盆壁巨大软组织肿块包绕髂骨生长，9月12日行腹腔内肿物活检术，术后病理确诊为BL，因多于2个肿块、乳酸脱氢酶（lactate dehydrogenase，LDH）＞4倍基线值，诊断为BL（Ⅲ期，R4组）[9]。患儿接受4个疗程的利妥昔单抗、环磷酰胺、长春地辛、多柔比星、阿糖胞苷、泼尼松、异环磷酰胺、长春新碱、甲氨蝶呤等药物治疗后，疗效评估为部分缓解，2025年3月治疗结束。2025年4月3日收入上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心肿瘤科。入院体检：T 36.6 ℃，P 92 次/分，R 20次/分，BP 121/74 mmHg；辅助检查：白细胞计数（white blood cell count，WBC）6.18×10⁹·L^-1，中性粒细胞计数（neutrophil count，N）3.96×10⁹·L^-1，血红蛋白（hemoglobin，Hb）79 g·L^-1，血小板计数（platelet count, Plt）119×10⁹·L^-1，白蛋白38.9 g·L^-1，电解质、肝肾功能均正常。磁共振检查提示疾病进展，新生肿物，累及左髂骨及左髂周围肌肉。4月9日行盆腔病损切除术（左髂部肿瘤穿刺活检术），病理结果提示BL复发，免疫组化结果示CD20（+）。因骨髓一侧阳性，计划待缓解后行自体干细胞移植。4月14日开始行ICE方案（异环磷酰胺＋卡铂＋依托泊苷）化疗联合格菲妥单抗靶向治疗。鉴于格菲妥单抗用于儿童属于超说明书用药，给药前已告知患儿及监护人该药可能引发的不良反应，取得了监护人的知情同意，并在本院医务科进行了超说明书用药备案。

4月16日排除禁忌后给予奥妥珠单抗注射液1 000 mg，溶于0.9%氯化钠注射液1 000 mL，iv，qd，预防格菲妥单抗所致细胞因子释放综合征（cytokine release syndrome，CRS）。4月18日，给予异环磷酰胺4.26 g、卡铂900 mg和依托泊苷142 mg化疗。4月21日起，给予粒细胞巨噬细胞刺激因子（granulocyte-macrophage colony-stimulating factor，GM-CSF）300 μg，ih，qd，对粒细胞减少进行一级预防。4月23日排除禁忌后，给予格菲妥单抗注射液（罗氏制药有限公司，批号：N4013B01）2.5 mg，溶于0.9%氯化钠注射液8 mL，微泵输注，初始速度2 mL·h^-1，半小时后上调速度至4 mL·h^-1，最大速度6 mL·h^-1。为预防格菲妥单抗所致CRS，输注前1 h给予地塞米松磷酸钠注射液5 mg + 0.9%氯化钠注射液50 mL，iv，qd ；输注前30 min，给予2%布洛芬混悬液200 mg，po，qd，氯雷他定片5 mg，po，qd。4月24日患儿反复高热，Tmax 40 ℃，BP 90/42 mmHg，C反应蛋白（C-reactive protein，CRP）136.8 mg·L^-1，降钙素原（procalcitonin，PCT）12.37 ng·L^-1，白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）2 159.01 pg·mL^-1，N 0.49×10⁹·L^-1。立即予2%布洛芬混悬液200 mg，po，双氯芬酸钾栓25 mg纳肛，必要时物理退热处理；同时予10%氯化钠注射液 25 mL + 5%葡萄糖注射液 500 mL补液，人血白蛋白注射液50 mL扩容；托珠单抗 400 mg抗IL-6，美罗培南1 000 mg，ivd，q8h抗感染。治疗后患儿血压恢复正常，4月25日患儿未再发热，IL-6降至877.83 pg·mL^-1。4月27日患儿Plt 20×10⁹·L^-1，予输注血小板对症治疗。4月29日患儿N 0.03×10⁹·L^-1，体温平稳无发热5 d，停用美罗培南，改用左氧氟沙星片 480 mg，po，qd预防感染。

4月30日排除禁忌后进行第二次格菲妥单抗输注，给予格菲妥单抗注射液10 mg溶于0.9%氯化钠注射液40 mL，微泵输注。5月4日16：00患儿出现抽搐，血压155/102 mmHg，血氧饱和度98%，心率133次/分，体温正常。立即予地西泮10 mg缓慢推注，地塞米松磷酸钠注射液5 mg，iv，硝苯地平片10 mg，po，同时予鼻导管吸氧，随后患儿症状缓解，意识清楚，血压、心率逐渐恢复正常。5月6日患儿无不适，体征平稳，按计划出院，出院带药：复方磺胺甲恶唑片720 mg，po，bid。

2 讨论

本病例R/R BL儿童患者接受格菲妥单抗治疗过程中，出现了CRS、免疫效应细胞相关神经毒性综合征（immune effector cell associated neurotoxicity syndrome，ICANS）、感染和中性粒细胞减少等多种不良反应。依据药品说明书及相关文献资料，临床药师的药学监护重点在于格菲妥单抗使用过程中相关不良反应的预防、早期识别与综合管理。

2.1 免疫治疗药物监护及剂量换算

患儿确诊为BL，经多疗程治疗达部分缓解，结束治疗后又复发，属于复发/难治类型，免疫组化结果提示CD20阳性，可尝试用CD20和CD3双特异性单克隆抗体格菲妥单抗治疗。该患儿年龄9岁3个月，体重57.35 kg，属于超重儿童[10]，矫正后体重为47.66 kg。美国儿科药学倡导组建议，对体重≥40 kg的超重/肥胖儿童，使用基于体重的剂量，最大不超过成人推荐剂量[11]，同时美国临床肿瘤学会指南[12]建议无论肥胖与否，美国食品药品管理局批准的靶向治疗药物适用于所有癌症患者采用合适剂量全身治疗。因此，奥妥珠单抗和格菲妥单抗可按说明书推荐的给药剂量进行治疗。参照说明书奥妥珠单抗推荐剂量为1 000 mg，格菲妥单抗在第一周期第1次和第2次使用时需递增输注，推荐剂量分别为2.5 mg和10 mg。该例患儿奥妥珠单抗与格菲妥单抗第1次和第2次的用量合理。

2.2 预防CRS治疗监护

根据格菲妥单抗说明书要求，为了降低 CRS 风险，必须在首次输注格菲妥单抗前7 d接受奥妥珠单抗单剂给药预处理，以消耗外周血和淋巴组织中的B细胞，减少外周血T细胞激活和细胞因子释放，增加格菲妥单抗给药的安全性[13]。并要求格菲妥单抗给药为第1周期阶梯剂量递增给药方案，第2~12周期给予全量，如果停药间隔超过6周，则重新以奥妥珠单抗进行预处理，重新进行阶梯剂量递增给药。同时要求所有患者在第1周期输注格菲妥单抗前1 h输注糖皮质激素，前30 min口服解热镇痛药和抗组胺药。临床药师结合医院实际情况建议使用地塞米松注射液、布洛芬混悬液、氯雷他定片、预防CRS，医师采纳该建议。

2.3 药品不良反应监护

在患儿用药过程中，临床药师全程密切关注从开具医嘱到执行完毕期间可能出现的所有不良反应，并监测用药后各项指标变化。

4月24日，第1次输注格菲妥单抗后第1天，患儿出现高热、低血压和细胞因子升高，怀疑为格菲妥单抗所致不良反应，依据美国移植与细胞治疗学会共识分级标准[14]评估为CRS 2级不良反应。根据相关共识[15]，在给予退热、补液、维持血压等对症治疗同时，应选择使用1 种细胞因子抗体，推荐使用IL-6受体拮抗剂托珠单抗。根据说明书，发生CRS 2级反应后，应在下次输注前确保症状缓解超过72 h，并考虑减慢输注速度、加强监测；若出现CRS 3级反应复发或4级反应，则需永久停药。本例患儿经对症处理及托珠单抗治疗后症状缓解，继续完成格菲妥单抗治疗。其CRS发生时机与NP30179研究[16]中64.3%的患者出现CRS且多发生于首次给药的特征相符。相关研究[17]表明IL-6在CRS级联反应的早期启动中起关键作用，抗托珠单抗通过靶向IL-6受体已成为CRS主要治疗药物，该药已在临床试验和真实世界中证明具有较好的临床疗效，可使大多数患者的CRS症状得到有效缓解[18-19]。鉴于CRS为格菲妥单抗常见不良反应，对CRS的管理是安全有效使用该药的关键所在。因此在第1周期和第2周期格菲妥单抗输注前，医疗机构必须保证至少储备1剂托珠单抗，并确保8 h内可获取后续剂量。针对该例患儿反复高热，为规避布洛芬过量导致肝损伤风险，结合医院实际情况，临床药师建议必要时可予双氯芬酸钾栓25 mg纳肛退热，医师采纳。此外该患儿CRP、PCT等炎症指标升高，且处于中性粒细胞缺乏状态，不排除粒缺伴发热引发感染。根据相关指南[20-22]，该患儿正在接受靶向药物格菲妥单抗治疗，且血流动力学不稳定，同时存在既往反复住院，危险分层和耐药风险评估均属于高危，可采用降阶梯策略，经验性选择碳青霉烯类抗菌药物单药治疗[23]，结合医院实际情况，临床药师建议予美罗培南抗感染，医师采纳。4月29日停用美罗培南，患儿未发热但仍处于严重粒缺状态。根据《儿童癌症与造血干细胞移植抗菌药物预防使用指南》[24]建议，首选左氧氟沙星预防感染。虽然该药用于18岁以下儿童为超说明书用药，但研究[25-27]显示其可显著降低菌血症风险且安全性良好。左氧氟沙星说明书中无儿童的用法用量，根据《氟喹诺酮类抗菌药物在儿童应用中的专家共识》[28]，5岁以上儿童使用左氧氟沙星的剂量推荐10 mg·kg^-1，qd，该患儿用药合理。

5月4日，第2次输注格菲妥单抗后第4天，患儿出现抽搐、心率加快和血压升高，经相应检查并请神经内科会诊排除其他神经系统疾病，考虑为格菲妥单抗引起的ICANS。依据通用不良事件术语标准（Common Terminology Criteria for Adverse Events，CTCAE）[29]评估为ICANS 3级。相关共识[30]推荐的处理方法包括吸氧、补液、防止误吸等支持治疗，抗IL-6和糖皮质激素治疗，镇静、抗癫痫和降颅内压等对症治疗，若未合并CRS不推荐使用托珠单抗治疗。药品说明书建议，如发生ICANS 3级要暂停治疗直至神经毒性症状改善至1级或基线水平至少7 d，对于持续时间超过7 d的3级神经系统事件，考虑永久终止治疗。该例患儿经糖皮质激素、抗癫痫、降压、吸氧等对症治疗后症状缓解，意识清楚，之后未再出现抽搐，后续可继续格菲妥单抗治疗。患儿出现惊厥性癫痫持续状态，共识推荐初始治疗首选静脉给予地西泮10 mg，10~20 min内可酌情重复1次，或肌注10 mg咪达唑仑。结合医院实际情况，临床药师建议使用地西泮进行治疗，医师采纳。该患儿发生ICANS时未合并CRS，不推荐使用托珠单抗，因有研究[31-32]表明，托珠单抗可能导致脑脊液中IL-6浓度升高，可能加重ICANS。

综上所述，儿童患者使用格菲妥单抗时，临床医疗团队应充分了解使用过程中的潜在风险，重点防范CRS与ICANS等特有不良反应。临床药师应全程监测药物疗效及不良反应，根据不良反应严重程度，协助医师制定和调整药物治疗方案，包括预防过敏、中性粒细胞下降、发热和感染，治疗发热、抽搐以及血流动力学的改变等，实现治疗安全性与有效性的双重优化。本案例以专家共识、临床研究为导向、以患者为中心的药学监护在复杂病情管理中不仅保障了患者的治疗疗效和安全性，也为将来类似病例的药物治疗提供参考。

利益冲突声明：作者声明本研究不存在任何经济或非经济利益冲突。

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