抽动障碍是一种常见的于儿童时期起病的神经发育障碍性疾病，主要表现为不自主的运动和/或发声抽动。抽动障碍的治疗方式包括药物和非药物治疗。α₂-肾上腺素受体激动剂（包括可乐定、胍法辛）是治疗抽动障碍的一线药物，尤其适用于轻中度抽动障碍共患注意缺陷多动障碍，其使用量逐年上升，合理用药受到密切关注。本文系统梳理了α₂-肾上腺素受体激动剂治疗抽动障碍的作用机制、药动学和药效学特点、相关临床研究，以探讨总结其在临床疗效、安全性等方面的证据，同时探讨了当前研究在数据质量、长期疗效监测、药物代谢相关基因多态性等方面存在的不足，为进一步的研究提供思路。

抽动障碍（tic disorders，TD）是一种起病于儿童时期的神经系统发育障碍性疾病，需要进行全生命周期慢病管理。根据TD的临床特点和病程长短，可将其分为暂时性抽动障碍 （provisional tic disorders，PTD）、慢性运动或发声抽动障碍（chronic tic disorders，CTD）和Tourette综合征（Tourette syndromes，TS）三种类型[1]。TD的病因及发病机制目前尚未完全明确，可能与皮质-基底神经节-丘脑-皮质环路（cortico-striato-thalamo-cortical，CSTC）所涉及的神经递质失衡有关[2]。目前，治疗TD的常用药物包括多巴胺受体阻滞剂（硫必利和阿立哌唑）、α₂-肾上腺素受体激动剂（可乐定和胍法辛）等。α₂-肾上腺素受体激动剂是治疗轻中度TD的一线药物，尤其适用于TD合并注意缺陷多动障碍（attention deficit hyperactivity disorder，ADHD）。药物流行病学研究[3]表明，α₂-肾上腺素受体激动剂使用量正逐年上升，且在6岁以下TD患儿中使用量已显著高于抗精神病类药物。α₂-肾上腺素受体激动剂治疗TD的机制与去甲肾上腺素（norepinephrine，NE）能神经元相关，在临床使用中具有良好的有效性和安全性。本文就目前α₂-肾上腺素受体激动剂治疗TD的临床研究和应用进展进行综述，同时展望其未来在精准用药、长期疗效等方面的作用，为临床合理用药提供思路。

1 α₂-肾上腺素受体激动剂及其治疗TD的作用机制

肾上腺素受体（adrenergic recptor，AR）属于G蛋白偶联受体超家族成员，可与内源性的儿茶酚胺类激素肾上腺素和NE结合，调节平滑肌收缩、神经递质释放、心率和心脏传导功能等生物学功能。根据对肾上腺素、NE和异丙肾上腺素的亲和性，AR可分为α-AR和β-AR[4]。其中，α-AR根据其药理学特性分为α1-AR和α₂-AR，α1-AR可被苯肾上腺素和甲氧胺激活，可选择性地被哌唑嗪拮抗；α₂-AR可被NE和可乐定激活，可被萝芙素、阿拉可乐定和育亨宾竞争性拮抗[5]。α₂-AR为7次跨膜受体，由450个氨基酸残基组成，其胞内的疏水片段为NE结合的位点。α₂-AR在人体内广泛分布，在外周神经系统中，α₂-AR分布于外周感觉神经末梢和交感神经末梢。在脊髓水平，α₂-AR分布于背角神经元和初级传入神经元末梢。在脑干水平，α₂-AR主要分布于蓝斑神经核延脑头端腹内侧区[6]。利用现代的分子克隆技术，α₂-AR可分为α_2A (α_2D)、α_2B和α_2C三种亚型，各种亚型只能产生部分的α₂-AR激动效应。右美托咪定和可乐定通过激活α_2A-AR介导中枢镇静和降压作用[7-8]；研究[9]表明激动α_2B-AR可引起外周血管收缩；而α_2C-AR与多种神经精神疾病的发生相关，具有潜在应用价值[10]。但目前尚缺乏不同α₂-AR亚型在TD致病和治疗中作用的研究。

NE是α₂-AR的配体，主要在蓝斑核神经元中合成。NE能蓝斑神经元投射到整个大脑，执行多种生物学功能[11]。研究[12]表明 NE介导的压力源是影响抽动严重程度的重要机制之一，成年TD患者被发现脑脊液NE水平升高。可乐定通过激动中枢延脑孤束核及侧网状核的NE能神经元的突触后膜的α₂-AR，降低NE系统活性，从而改善抽动症状[13]。胍法辛对ADHD具有较好疗效，但对TD的疗效尚不确切。ADHD患者存在抑制能力受损，在执行抗扫视任务这一抑制行动时，背外侧前额叶皮层（prefrontal cortex，PFC）高度激活，表明PFC参与ADHD发生[14]。胍法辛通过激活PFC中的突触后α₂-AR，抑制环腺苷酸-蛋白激酶A-钾离子信号通路，增强神经元之间的连接，从而改善PFC的功能受损所导致的精神障碍[15]，提示胍法辛具有通过影响PFC改善患儿ADHD及共患其他精神障碍的潜力。

神经递质的失衡和神经免疫因素可对CSTC环路产生影响，影响TD 的发生[16]。有研究[17]表明可乐定透皮贴片（clonidine adhesive patch，CAP）可显著下调兴奋性神经递质多巴胺、5-羟色胺、NE、高香草酸、谷氨酸和天冬氨酸水平，且联用维生素D₃效果更为显著。CAP联合硫必利，较硫必利单药治疗能更显著下调血清兴奋性氨基酸水平[18]。此外，可乐定也对免疫细胞水平有影响。T细胞功能紊乱可能与TD相关，TS患儿血液中CD4⁺/CD8⁺比值较健康对照组低[1]。CAP联用硫必利较硫必利单药能显著提高TD患儿外周血CD4⁺/CD8⁺比值[18]。可乐定也可能影响T淋巴细胞亚群水平。研究[17]发现CAP治疗后，TD患儿总T淋巴细胞、辅助T淋巴细胞、辅助T淋巴细胞/抑制性T淋巴细胞比值升高，抑制性T淋巴细胞水平降低。以上研究表明可乐定可影响神经递质水平和神经免疫，可能作为治疗TD的机 制。

综上，α₂-肾上腺素受体激动剂治疗TD的作用机制尚未完全明了，有待进一步研究。

2 α₂-肾上腺素受体激动剂的药动学和药效学特点

在药物代谢动力学方面，可乐定的代谢主要涉及肝脏细胞色素P450（cytochrome P450，CYP450）酶系中的CYP2D6酶（cytochrome P450 2D6）。CYP2D6酶将可乐定代谢为4-羟基可乐定（4-OH clonidine）。CYP2D6单核苷酸多态性对可乐定的代谢速率和内在清除率有影响，导致患者在正常剂量的药物下产生毒性或无反应性[19]。

胍法辛是另一种选择性α₂-肾上腺素受体激动剂，其对α₂-AR的亲和力为可乐定的12倍。放射配体分析结果表明，胍法辛对大脑皮层的α₂-AR高度选择性亲和，而与多巴胺、5-羟色胺、组胺H1等受体和β-AR无结合活力[20]。胍法辛偏向于与前额叶中的突触后α₂-AR结合，与改善注意和组织能力相关[21]。在药物代谢动力学上，胍法辛主要由CYP450酶系中的CYP3A4酶（cytochrome P450 3A4）代谢为3-羟基胍法辛（3-OH guanfacine）。对健康成人的研究[22]证实，CYP3A4抑制剂（如酮康唑、红霉素）可升高胍法辛血药浓度，增加不良反应风险；而CYP3A4诱导剂（如利福平、卡马西平）可降低其浓度而影响疗效。

3 α₂-肾上腺素受体激动剂在TD治疗中的研究和应用

3.1 可乐定

可乐定用于治疗TD的常用剂型包括口服剂型（片剂和缓释片）和CAP。CAP目前是儿童和青少年轻中度TD患者的首选用药，系临床应用最广泛的α₂-肾上腺素受体激动剂[23]。较之于可乐定口服剂型，CAP可在长达1周的时间范围内持续给药，其血药浓度无明显波峰和波谷，发挥效应稳定，且给药和撤药方便[24]。

早期可乐定以口服给药为主，既往研究表明其对抽动症状有缓解。Leckman等[25]发现口服可乐定较安慰剂更显著改善TS患儿的TS综合严重程度量表（Tourette Syndrome Global Scale，TSGS）评分，但仅对运动抽动的改善有显著效果。Gaffney等[26]发现TS患者口服可乐定（n=12）或利培酮（n=9）治疗8周后，2组的耶鲁综合抽动严重程度量表（Yale Global Tic Severity Scale，YGTSS）总分减少值无显著差异，表明可乐定与利培酮的近期疗效相当。ADHD是TD最常见的共患病。可乐定对ADHD亦有改善。Steingard等 [27]回顾性分析接受可乐定治疗的ADHD（n=30）和ADHD共患TD（n=24）患者，发现ADHD共患TD患者的有效率显著高于ADHD患者，表明可乐定对ADHD的疗效受其共患疾病影响。

目前，可乐定治疗TD以CAP给药为主。已有的研究表明CAP能在早期缓解TD症状。李国凯等[28]的研究发现CAP用药至第8、12周时，仅显著改善了TD的运动抽动症状，但对发声抽动和功能损害的改善作用有限。一项在中重度TD合并ADHD患儿中开展的研究[29]发现，CAP在12周内能显著改善TD和ADHD症状。以上结果表明，CAP治疗TD及ADHD共患TD能在早期产生疗效，但是对发声抽动和功能损害的缓解有限。

氟哌啶醇是多巴胺D2受体阻滞剂，是治疗TD的二线药物。前瞻性研究[30-32]表明CAP治疗TD的效果较氟哌啶醇更显著。一项在中重度TD患儿中的研究[33]表明，治疗第1周时CAP的有效率、YGTSS总分和各项分值的减分率均显著低于氟哌啶醇组；第3、5、8周时，2组间上述指标已无明显差异，表明CAP对中重度TD患儿起效较氟哌啶醇慢，但疗效相当。上述研究结果提示CAP对TD疗效至少与氟哌啶醇相当甚至更优，但不同研究在TD的分型和严重程度分级上存在不一致，且缺少长期疗效观察。

3.2 胍法辛

2009年，胍法辛缓释片被美国食品药品管理局（Food and Drug Administration，FDA）批准为儿童和青少年ADHD患者用药[34]。胍法辛对ADHD的疗效较确切，但对治疗TD的研究结果尚不一致。Scahill等[35]将TD共患ADHD患儿随机分为胍法辛（n=17）和安慰剂组（n=17）治疗8周，发现胍法辛较安慰剂能更显著降低患儿的YGTSS和ADHD评定量表（ADHD Rating Scale，18-item）评分，表明胍法辛对TD和ADHD具有改善作用。但也有两项研究[36-37]发现胍法辛治疗TD患儿4周和8周后，患儿YGTSS总分和各项得分的改善均较安慰剂无显著差异。综上，已有的关于胍法辛对TD的疗效的研究结果尚不肯定，且相关研究较少。

3.3 联合用药

在TD治疗中，CAP常与其他药物联用。罗华荣等[38]纳入重度TD患儿，发现联合CAP和硫必利治疗第8、12周时YGTSS评分下降较单用CAP或硫必利显著，但各组之间的总体有效率无显著差异。吴小芳等[39]进行为期48周的研究发现，联合应用CAP和硫必利、单用CAP和硫必利均能显著降低YGTSS评分；在24周前，联合用药较单用CAP或硫必利的疗效更显著，但24周以后各组之间效果无显著差异。以上研究提示CAP联合硫必利较单药治疗可能更早地改善TD症状，但联合用药较单药治疗的长期效果无显著差异。

3.4 辅助治疗

研究[40]表明，TD患儿血清维生素D水平较正常儿童低，且维生素D水平与TD严重程度负相关。补充维生素D可作为TD的辅助治疗手段。两项前瞻性研究[17, 41]发现，CAP联合维生素D₃治疗TD 12周后，患者YGTSS总分下降及有效率均明显优于单用CAP，表明补充维生素D₃辅助治疗能更有效改善TD。

综合上述临床研究，将其研究类型、基本信息、药物干预方案、随访时间、受试者分组和主要结局指标汇总于表1。

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  表格1 α2-肾上腺素受体激动剂治疗抽动障碍的临床研究

  Table 1.Research of α2-adrenoceptor agonists in treating tic disorder

  注：-. 缺少相应信息；/. 未设置外部对照组；T. 试验组；C. 对照组；a. 按患者体重给药，20~40 kg，1.0 mg，每周1次；41~60 kg，1.5 mg，每周1次；≥60 kg，2.0 mg，每周1次。b. 体重≤25 kg：d1~14，3  mg；d15~28，2 mg；d29~56，3 mg；体重＞25 kg：d1~7，4 mg；d8~14，2 mg；d15~21/28，3 mg；d22/29~56，4 mg；① TSGS；② TS 临床疗效总评量表；③ YG TSS；④ 耶鲁-布朗强迫量表评分；⑤ ADHD 评定量表评分；⑥ ADHD 临床疗效总评量表评分；⑦ Conners 父母症状问卷（Parent Symptom Questionnaire，PSQ）评分；⑧ 视听整合连续测试；⑨  ADHD RS；⑩ PUTS。

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3.5 治疗安全性

可乐定口服剂型的不良反应以镇静最常见，部分患者亦有头晕、口干发生；CAP以贴片局部皮疹和过敏最为常见，但多较轻微，可自行或口服抗过敏药缓解，较少发生终止用药的情况。CAP的常见不良反应还包括头晕、嗜睡、口干。胍法辛的不良反应有镇静、睡眠和情绪问题等。可乐定最初作为口服降压药使用，治疗TD的透皮贴剂剂量较小，尚未见心血管不良反应的研究报道。此外，目前的临床研究较少关注血流动力学指标影响。一项回顾性研究[18]进行了较为全面的血流动力学指标监测，发现与单用硫必利相比，CAP联合硫必利对患者心率、能量转换指数、左心室机械效率、心肌耗氧量等无明显影响。上述临床研究的药物不良反应发生情况见表2。

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  表格2 α2-肾上腺素受体激动剂治疗抽动障碍相关不良反应

  Table 2.Adverse effects reported in α2-adrenoceptor agonists treating tic disorder

  注：a. 具体不良反应类型未报道；-. 缺少相应信息。

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4 总结与展望

α₂-肾上腺素受体激动剂是治疗TD的一线药物之一，具有较好的有效性和安全性，但目前的研究尚存在异质性和不足：①部分临床研究对纳入的病例没有对TD类型和严重程度进行分层，且缺乏对共患病的诊断；②纳入的病例大部分为男性，这可能与TD流行病学特点相关；③ 部分研究观察节点为近期疗效，仍缺乏关于其远期疗效的研究；④部分研究入组患者数量较少，可能对结果的可靠性产生影响；⑤缺乏个体化用药指导意见，可乐定和胍法辛主要经由肝脏中的CYP450酶系代谢，存在单核苷酸多态性，可能对治疗疗效和不良反应发生率有潜在影响，但既往研究未见相关分析，同时α₂-肾上腺素受体激动剂的药动学研究数据多来源于成人，其在儿童和青少年群体中的外推适用性缺乏验证。今后有待更科学、更严谨的研究设计进一步探索α₂-肾上腺素受体激动剂的有效性和安全性，以指导临床合理用药。

利益冲突声明：作者声明本研究不存在任何经济或非经济利益冲突。

1.Li Y, Wang X, Yang H, et al. Profiles of proinflammatory cytokines and T cells in patients with tourette syndrome: a Meta-analysis[J]. Front Immunol, 2022, 13: 843247. DOI: 10.3389/fimmu.2022.843247.

2.Naro A, Billeri L, Colucci VP, et al. Brain functional connectivity in chronic tic disorders and gilles de la tourette syndrome[J]. Prog Neurobiol, 2020, 194: 101884. DOI: 10.1016/j.pneurobio.2020.101884.

3.Cothros N, Martino D, McMorris C, et al. Prescriptions for alpha agonists and antipsychotics in children and youth with tic disorders: a pharmacoepidemiologic study[J]. Tremor Other Hyperkinet Mov (N Y), 2019, 15: 9. DOI: 10.7916/tohm.v0.645.

4.Ahlquist RP. A study of the adrenotropic receptors[J]. Am J Physiol, 1948, 153(3): 586-600. DOI: 10.1152/ajplegacy.1948. 153.3.586.

5.Saunders C, Limbird LE. Localization and trafficking of alpha2-adrenergic receptor subtypes in cells and tissues[J]. Pharmacol Ther, 1999, 84(2): 193-205. DOI: 10.1016/s0163-7258(99)00032-7.

6.Civantos CB, Aleixandre DAA. Alpha-adrenoceptor subtypes[J]. Pharmacol Res, 2001, 44(3): 195-208. DOI: 10.1006/phrs.2001.0857.

7.Persson N, Uusalo P, Nedergaard M, et al. Could dexmedetomidine be repurposed as a glymphatic enhancer?[J]. Trends Pharmacol Sci, 2022, 43(12): 1030-1040. DOI: 10.1016/j.tips.2022.09.007.

8.Reid JL. Alpha-adrenergic receptors and blood pressure control[J]. Am J Cardiol, 1986, 57(9): 6E-12E. DOI: 10.1016/0002-9149(86) 90716-2.

9.Muszkat M, Sofowora GG, Xie HG, et al. Alpha2B adrenergic receptor 301-303 deletion polymorphism and vascular alpha2 adrenergic receptor response[J]. Pharmacogenet Genomics, 2005, 15(1): 23-28. DOI: 10.1097/01213011-200501000-00004.

10.Cottingham C, Ferryman CJ, Wang Q. α2 Adrenergic receptor trafficking as a therapeutic Target in antidepressant drug action[J]. Prog Mol Biol Transl Sci, 2015, 132: 207-225. DOI: 10.1016/bs.pmbts.2015.03.007.

11.Goulty M, Botton-Amiot G, Rosato E, et al. The monoaminergic system is a bilaterian innovation[J]. Nat Commun, 2023, 14(1): 3284. DOI: 10.1038/s41467-023-39030-2.

12.Rizzo R, Gulisano M, Cali PV, et al. Tourette syndrome and comorbid ADHD: current pharmacological treatment options[J]. Eur J Paediatr Neurol, 2013, 17(5): 421-428. DOI: 10.1016/j.ejpn.2013.01.005.

13.Bortolato M, Chen K, Shih JC. Monoamine oxidase inactivation: from pathophysiology to therapeutics[J]. Adv Drug Deliv Rev, 2008, 60(13-14): 1527-1533. DOI: 10.1016/j.addr.2008.06.002.

14.Fernandez-Ruiz J, Hakvoort SR, Alahyane N, et al. Dorsolateral prefrontal cortex hyperactivity during inhibitory control in children with ADHD in the antisaccade task[J]. Brain Imaging Behav, 2020, 14(6): 2450-2463. DOI: 10.1007/s11682-019-00196-3.

15.Arnsten AFT. Guanfacine's mechanism of action in treating prefrontal cortical disorders: successful translation across species[J]. Neurobiol Learn Mem, 2020, 176: 107327. DOI: 10.1016/j.nlm.2020.107327.

16.许婉冰, 孙丹, 刘智胜. 儿童抽动障碍共患注意缺陷多动障碍相关神经递质水平的研究进展[J]. 国际儿科学杂志, 2023, 50(7): 482-486. [Xu WB, Sun D, Liu ZS. Advances in the levels of neurotransmitters associated with attention deficit hyperactivity disorder in children with tic disorders[J]. International Journal of Pediatrics, 50(7): 482-486.] DOI: 10.3760/cma.j.issn.1673-4408.2023.07.013.

17.董菲艳, 卓晓峰, 陈竞建, 等. 可乐定联合维生素D3治疗儿童抽动障碍疗效分析及对神经免疫功能的影响[J]. 中南医学科学杂志, 2024, 52(5): 815-818. [Dong FY, Zhuo XF, Chen JJ, et al. Analysis of therapeutic effects of clonidine combined with vitamin D3 in the treatment of children with tic disorder and their influence on neuroimmune function[J]. Medical Science Journal of Central South China, 52(5): 815-818.] DOI: 10.15972/j.cnki.43-1509/r.2024.05.031.

18.吴玲玲, 林彩梅. 可乐定透皮贴剂联合硫必利对抽动障碍患儿血流动力学及抽动程度的影响[J]. 深圳中西医结合杂志, 2024, 34(15): 102-105. DOI: 10.16458/j.cnki.1007-0893.2024. 15.031.

19.Li XY, Hu XX, Yang F, et al. Effects of 24 CYP2D6 variants found in Chinese population on the metabolism of clonidine in vitro[J]. Chem Biol Interact, 2019, 313: 108840. DOI: 10.1016/j.cbi.2019.108840.

20.Sorkin EM, Heel RC. Guanfacine. A review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties, and therapeutic efficacy in the treatment of hypertension[J]. Drugs, 1986, 31(4): 301-336. DOI: 10.2165/00003495-198631040-00003.

21.Aoki C, Go CG, Venkatesan C, et al. Perikaryal and synaptic localization of alpha 2A-adrenergic receptor-like immunoreactivity[J]. Brain Res, 1994, 650(2): 181-204. DOI: 10.1016/0006-8993(94)91782-5.

22.Li A, Yeo K, Welty D, et al. Development of guanfacine extended-release dosing strategies in children and adolescents with ADHD using a pPhysiologically based pharmacokinetic model to predict drug-drug interactions with moderate CYP3A4 inhibitors or inducers[J]. Paediatr Drugs, 2018, 20(2): 181-194. DOI: 10.1007/s40272-017-0270-0.

23.柯钟灵, 陈燕惠, 念欲霞, 等. 可乐定透皮贴治疗儿童抽动障碍疗效与安全性的系统评价和Meta分析[J]. 中国循证儿科杂志, 2016, 11(6): 426-430. [Ke ZL, Chen YH, Nian YX, et al. Efficacy and safety of clonidine adhesive patch in the treatment of childhood tic disorders: a systematic review and Meta-analysis[J]. Chinese Journal of Evidence-Based Pediatrics, 2016, 11(6): 426-430.] DOI: 10.3969/j.issn.1673-5501.2016.06.005.

24.Weber MA, Drayer JI, Brewer DD, et al. Transdermal continuous antihypertensive therapy[J]. Lancet, 1984, 8367: 9-11. DOI: 10.1016/s0140-6736(84)90180-6.

25.Leckman JF, Hardin MT, Riddle MA, et al. Clonidine treatment of Gilles de la Tourette's syndrome[J]. Arch Gen Psychiatry, 1991, 48(4): 324-328. DOI: 10.1001/archpsyc.1991.01810280040006.

26.Gaffney GR, Perry PJ, Lund BC, et al. Risperidone versus clonidine in the treatment of children and adolescents with Tourette's syndrome[J]. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry, 2002, 41(3): 330-336. DOI: 10.1097/00004583-200203000-00013.

27.Steingard R, Biederman J, Spencer T, et al. Comparison of clonidine response in the treatment of attention-deficit hyperactivity disorder with and without comorbid tic disorders[J]. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry, 1993, 32(2): 350-353. DOI: 10.1097/00004583-199303000-00016.

28.Song PP, Jiang L, Li XJ, et al. The efficacy and tolerability of the clonidine transdermal patch in the treatment for children with tic disorders: a prospective, open, single-group, self-controlled study[J]. Front Neurol, 2017, 8: 32. DOI: 10.3389/fneur.2017.00032.

29.李国凯, 黄欣欣, 欧萍, 等. 可乐定透皮贴治疗中重度抽动障碍共患注意缺陷多动障碍儿童的近期疗效[J]. 海峡药学, 2022, 34(6): 64-66. [Li GK, Huang XX, Ou P, et al. Short-term efficacy of clonidine transdermal patch in the treatment of children with moderate-to-severe tic disorder comorbid with attention deficit hyperactivity disorder[J]. Strait Pharmaceutical Journal, 2022, 34(6): 64-66.] DOI: 10.3969/j.issn.1006-3765.2022. 06.019.

30.Jiao F, Zhang X, Zhang X, et al. Clinical observation on treatment of Tourette syndrome in Chinese children by clonidine adhesive patch[J]. Eur J Paediatr Neurol, 2016, 20(1): 80-84. DOI: 10.1016/j.ejpn.2015.10.002.

31.康华, 张月芳, 焦富勇, 等. 可乐定透皮贴剂治疗儿童抽动-秽语综合征的疗效观察[J]. 中国当代儿科杂志, 2009, 11(7): 537-539. [Kang H, Zhang YF, Jiao FY, et al. [Efficacy of clonidine transdermal patch for treatment of Tourette's syndrome in children[J]. Chinese Journal of Contemporary Pediatrics, 2009, 11(7): 537-539.] https://d.wanfangdata.com.cn/periodical/CiBQZXJpb2RpY2FsQ0hJU29scjkyMDI1MTExNzE2MDExNxIRemdkZGVrenoyMDA5MDcwMDcaCGdnOWp5NTM0.

32.Du Y, Li H, Vance A, et al. Randomized double-blind multicentre placebo-controlled clinical trial of the clonidine adhesive patch for the treatment of tic disorders[J]. Aust N Z J Psychiatry, 2008, 42(9): 807-813. DOI: 10.1080/00048670802277222.

33.郭敬民, 施晓茜, 杨式薇, 等. 可乐定透皮贴片治疗儿童中重度抽动障碍的临床研究[J]. 中国当代儿科杂志, 2017, 19(7): 786-789. [Guo JM, Shi XX, Yang SW, et al. Efficacy of clonidine transdermal patch in treatment of moderate to severe tic disorders in children[J]. Chinese Journal of Contemporary Pediatrics, 2017, 19(7): 786-789.] DOI: 10.7499/j.issn.1008-8830.2017.07.011.

34.May DE, Kratochvil CJ. Attention-deficit hyperactivity disorder: recent advances in paediatric pharmacotherapy[J]. Drugs, 2010, 70(1): 15-40. DOI: 10.2165/11530540-000000000-00000.

35.Scahill L, Chappell PB, Kim YS, et al. A placebo-controlled study of guanfacine in the treatment of children with tic disorders and attention deficit hyperactivity disorder[J]. Am J Psychiatry, 2001, 158(7): 1067-1074. DOI: 10.1176/appi.ajp.158.7.1067.

36.Cummings DD, Singer HS, Krieger M, et al. Neuropsychiatric effects of guanfacine in children with mild tourette syndrome: a pilot study[J]. Clin Neuropharmacol, 2002, 25(6): 325-332. DOI: 10.1097/00002826-200211000-00009.

37.Murphy TK, Fernandez TV, Coffey BJ, et al. Extended-release guanfacine does not show a large effect on tic severity in children with chronic tic disorders[J]. J Child Adolesc Psychopharmacol, 2017, 27(9): 762-770. DOI: 10.1089/cap.2017.0024.

38.罗华荣, 叶子珊. 盐酸硫必利与可乐定透皮贴剂联合治疗儿童抽动障碍的疗效分析[J]. 中华养生保健, 2024, 42(7): 40-43. [Luo HR, Ye ZS. Analysis for the combination of thiamphenicol hydrochloride and colistin transdermal patch in the treatment of tic disorders[J]. Zhonghua Yangsheng Baojian, 42(7), 40-43.] https://d.wanfangdata.com.cn/periodical/CiBQZXJpb2RpY2FsQ0hJU29scjkyMDI1MTExNzE2MDExNxIaUUtCSkJEMjAyNDIwMjQwMzIyMDAwMDkxMTMaCGF0azZjY2w3.

39.杨春松, 张伶俐, 俞丹, 等. 硫必利联合可乐定对比硫必利、可乐定单药用于儿童抽动障碍有效性和安全性的队列研究 [J]. 中国药房, 2021, 32(20): 2514-2519. [Yang CS, Zhang LL, Yu D, et al. Cohort study on the effectiveness and safety of tiapride combined with clonidine versus tiapride and clonidine alone for children with tic disorders[J]. China Pharmacy, 2021, 32(20): 2514-2519.] DOI: 10.6039/j.issn.1001-0408.2021.20.13.

40.Li HH, Shan L, Wang B, et al. Serum 25-hyroxyvitamin D levels and tic severity in Chinese children with tic disorders[J]. Psychiatry Res, 2018, 267: 80-84. DOI: 10.1016/j.psychres. 2018.05.066.

41.汪忠鸿, 张翼飞. 可乐定透皮贴剂联合维生素D3滴剂治疗儿童抽动障碍的疗效及对血清25羟维生素D水平的影响[J]. 实用医学杂志, 2022, 38(19): 2472-2475. [Wang ZH, Zhang YF. The clinical efficacy and serum 25 hydroxy vitamin D levels of clonidine transdermal patch combined with vitamin D3 drops in the treatment of tic disorder in children[J]. Journal of Practical Medicine, 2022, 38(19): 2472-2475.] DOI: 10.3969/j.issn.1006-5725.2022.19.018.

42.廖捷. 应用托莫西汀联用盐酸硫必利与联用可乐定贴片在注意力缺陷多动障碍合并抽动障碍治疗中的对照性研究[J]. 中国医药指南, 2023, 21(36): 72-74. [Liao J. A comparative study of tomoxetine combined with tiapride hydrochloride and clonidine patch in the treatment of attention deficit hyperactivity disorder complicated with tic disorder[J]. Guide of China Medicine, 2023, 21(36): 72-74.] DOI: 10.15912/j.cnki.gocm.2023.36.024.