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目的 分析乌司奴单抗相关不良反应（ADR）发生情况及临床特点为临床安全用药提供安全性参考。
方法 检索PubMed、Web of Science、Embase、CNKI、WangFang Data、VIP数据库，搜集关于乌司奴单抗ADR的文献并对患者基本信息、用药情况以及ADR发生时间、临床表现、处理和转归等进行统计分析。
结果 检索获得乌司奴单抗相关ADR报道87篇，115例次ADR；涉及106例患者，男、女各53例；平均年龄（44.28±18.28）岁；原患疾病主要为银屑病（54例，50.95%）和克罗恩病（42例，39.62%）；ADR诱导时间1年以内居多（76例次，66.08%），所致ADR以皮肤及其附件损害（21.58%）为主，其次为呼吸系统损害（16.11%）和神经系统损害（13.07%）；100例患者经减量、停药或对症处理后痊愈或好转；3例未好转，2例患者死亡，1例患者未提及好转情况。
结论 临床医师和药师应了解乌司奴单抗ADR发生特点，用药过程应加强监测，保障患者用药安全。
乌司奴单抗是一种人源化IgG1κ单克隆抗体，作为白细胞介素（interleukin，IL）-12/23 拮抗剂，可靶向结合IL-12和IL-23共有的p40亚基，阻断两者的生物学活性，进而抑制异常炎症反应[1-2]。该药于2009年9月获美国食品药品管理局（Food and Drug Administration，FDA）批准上市，目前获批的适应证包括中重度斑块状银屑病、活动性银屑病关节炎、中重度活动性克罗恩病及溃疡性结肠炎。2017年11月获我国国家药品监督管理局批准，国内批准的适应证包括成人及儿童斑块状银屑病和克罗恩病，2022年1月纳入医保目录。目前，国内外多项诊疗指南与专家共识[3-6]均推荐乌司奴单抗用于上述多种免疫相关疾病的治疗。乌司奴单抗药品说明书记载的常见（≥10%）不良反应（adverse drug reactions，ADR）包括上呼吸道感染、鼻咽炎、鼻窦炎、头晕、头痛、口咽疼痛、瘙痒、背痛、肌痛、关节痛、疲乏等。既往研究多针对该药品某一系统ADR发生的基本特点，缺少对其相关ADR的全面汇总分析。故本研究对乌司奴单抗ADR已有文献报道进行回顾性分析，探讨其特点，以期为临床安全用药提供参考。
1 资料与方法
1.1 文献纳入与排除标准
1.1.1 纳入标准
①乌司奴单抗导致ADR的病例报道，包括个案报道或系列病例分析；②患者一般资料与临床治疗信息相对完整，至少包括患者性别、年龄以及主要ADR临床表现；③采用Naranjo's评估量表[7]对乌司奴单抗与ADR的关联性进行评估，或对因果关系进行推断性叙述。
1.1.2 排除标准
①实验研究类文献；②综述类文献；③重复文献；④临床资料不完整或根据《药品不良反应报告和监测管理办法》无法判断ADR关联性的文献；⑤无法获取全文的文献。
1.2 文献检索策略
检索PubMed、Web of Science、Embase、CNKI、WanFang Data、VIP数据库，搜集关于乌司奴单抗ADR的个案报道或病例分析，检索时限均从建库至2025年4月。中文检索词包括：乌司奴单抗、不良反应、致、病例；英文检索词包括：ustekinumab、adverse、induced、case。以PubMed数据库为例，具体检索策略见框1。
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1.3 文献筛选与资料提取
2名研究者逐篇阅读检索获得的文献，根据纳排标准独立进行文献筛选和资料提取，如遇分歧通过讨论达成一致。采用WPS Office 2024软件建立表格，提取并录入文献中的信息，包括患者性别、年龄、原患疾病，乌司奴单抗的用法用量，ADR诱导时间、临床表现、处理及转归等信息。采用《国际医学用语词典》（Medical Dictionary for DrugRegulatory Activities，MedDRA）17.0版对乌司奴单抗相关ADR累及的系统/器官进行分类。对因果关系仅为定性描述的病例，采用Naranjo's评估量表[7]进行关联性评价，总分值≥9分，表明乌司奴单抗与ADR的关联性为“肯定有关”；评分5~8分为“很可能有关”；1~4分为“可能有关”；≤0分为“可疑”。
1.4 纳入研究的偏倚风险评价
2名研究者采用乔安娜·布里格斯研究所（Joanna Briggs Institute，JBI）的病例报告质量评价工具[8-9]独立对纳入文献进行质量评价并交叉核对评价结果，如遇分歧通过讨论达成一致。JBI质量评价工具共8个条目，每个条目均采用是、否、不清楚及不适用进行判定。
1.5 统计学分析
提取的资料数据用WPS Office 2024软件录入整理并进行描述性统计分析，计数资料以频数（n）和构成比（%）表示。
2 结果
2.1 文献筛选流程及结果
初步检索获得文献869篇，依据纳排标准筛选后，共纳入乌司奴单抗相关ADR个案报道87篇，全部为外文文献。文献筛选过程及结果见图1。乌司奴单抗相关ADR病例文献以 2011—2015年报道最多，为35篇（40.23%），2016—2020年共32篇（36.78%），2021年1月—2025年4月共20篇（22.99%）。
2.2 纳入文献的偏倚风险评价结果
依据JBI质量评价工具的8个条目，对纳入文献进行偏倚风险评价，结果87篇文献的8个条目均判定为“是”。
2.3 关联性评价
87篇文献共涉及106例患者，17例关联性评价为“肯定”，46例为“很可能有关”，43例为“可能有关”。
2.4 患者基本情况
106例患者中，男性53例，女性53例；患者年龄最小为9岁，年龄最大77岁，平均年龄（44.28±18.28）岁；50~59岁、60~69岁患者占比较高，具体见表1。
2.5 患者用药原因及给药途径、剂量
106例患者中，51例用于治疗银屑病，42例用于治疗克罗恩病，3例用于治疗银屑病关节炎，3例用于银屑病合并银屑病关节炎，4例用于溃疡性结肠炎，用于治疗毛发红糠疹、白塞病和炎症性肠病（未明确具体类型）的各有1例。
106例患者中，38例为皮下给药45 mg，19例为皮下给药90 mg，27例为静脉诱导给药，22例未提及具体剂量，见表2。
2.6 ADR诱导时间
87篇报道共涉及106例患者115例次ADR，ADR诱导时间最短为用药后即刻，最长为用药后6年，主要发生在用药1年以内（76例次，66.08%），另有8例ADR未明确给药时间，具体情况见表3。
2.7 ADR累及系统/器官及临床表现
116例次ADR累及14个系统/器官。其中皮肤及其附件损害、呼吸系统、神经系统占比较高，具体见表4。
2.8 治疗及转归
106例患者中，57例患者经减量、停药或对症处理后痊愈，43例患者好转；3例未好转，2例患者死亡，1例患者未提及转归情况。
3例未好转患者情况如下：患者1[10]，52岁男性，既往有20年银屑病病史及10年全灰发史，接受乌司奴单抗治疗银屑病期间，出现头发色素再生这一特殊反应，初期表现为颞部与枕后部重新生长黑色头发，后续未出现范围扩大，但毛发密度有所增加。患者2[11]，46岁男性，因银屑病接受乌司奴单抗治疗，治疗至24个月时，患者因肾功能恶化及可触及性紫癜入院，虽给予环磷酰胺治疗，最终仍遗留持续性肾功能衰竭。患者3[12]，17岁男性，因克罗恩病使用乌司奴单抗，用药1年后，左侧腋窝出现色素沉着性硬化斑块，斑块中心呈光亮外观。临床给予糖皮质激素软膏对症治疗，皮损仅轻微改善，斑块随用药时间延长逐步扩大。由于患者使用乌司奴单抗期间克罗恩病病情控制良好，且ADR仅局限于皮肤系统，故后续仍维持该药物治疗。
2例死亡患者情况如下：患者1[13]，21岁女性，既往无心血管疾病史及相关家族史，因难治性毛发红糠疹使用乌司奴单抗。用药几天后，患者出现急性心力衰竭，表现为呼吸困难、双下肢水肿、心动过速、血压下降，立即给予对症治疗，但无明显疗效，家属选择继续进行非侵入性药物治疗，数天后，患者发生心搏骤停，最终死亡。患者2[14]，36岁男性，因银屑病规律使用乌司奴单抗1年，常规检查发现血小板计数严重减少，完善检查后诊断为血栓性血小板减少性紫癜，启动血浆置换治疗等治疗方式，最终进展为多器官功能衰竭，患者在入院治疗14 d后最终死亡。
3 讨论
3.1 ADR与患者性别、年龄的关系
乌司奴单抗国内上市时间较短，2017年获批用于治疗银屑病，2020年获批用于克罗恩病，因此涉及的ADR个案报道均为国外文献。106例ADR患者中，男女比例为1 ∶ 1，表明乌司奴单抗ADR的发生与性别无明显关联。该结论与药物适应证人群的性别特征相符：银屑病患者男女比例无明显差异，克罗恩病患者虽男 性略多于女性，但整体未呈现显著性别偏向。
从年龄分布来看，50~59岁患者占比最高，达26.41%，其次为60~69岁患者，占比 18.87%。尽管银屑病约2/3的患者在40岁前发病，克罗恩病好发于18~35岁青壮年，但本研究结果显示使用乌司奴单抗后出现ADR的以中老年患者居多，提示中老年患者在使用该药物时，需加强ADR监测。
3.2 ADR与原发疾病分布的关系
106 例病例中，104例患者的原发疾病属于FDA说明书适应证范畴，用于银屑病治疗的最多（54例，50.95%），其次是克罗恩病（42例，39.62%）。2例为超说明书用药，分别为毛发红糠疹和白塞病各1例。有研究表明，乌司奴单抗对于合并肠外表现的克罗恩病具有更好的疗效 [15]。另有文献[16]报道，乌司奴单抗对毛发红糠疹疗效确切，认为可作为一线治疗。同时，乌司奴单抗能明显改善白塞病患者临床症状[17]。目前国内乌司奴单抗药品说明书尚未批准用于银屑病关节炎和溃疡性结肠炎，临床如需超说明书使用乌司奴单抗，医师应充分权衡利弊，经患者同意并签署知情同意书，同时向医院相关部门申请批准及备案。
3.3 ADR与给药时间的关系
本研究纳入的106例患者（115例次），乌司奴单抗ADR诱导时间不定，跨度较大，最短的在用药后即刻，最长的为用药后6年，主要为1年以内用药。其中用药后小于1 d（9例，7.83%），均为用药后1 h内出现ADR的均采用静脉滴注的给药方式，因此临床需在患者用药初期即密切监测其反应，尤其是用药1年内，应强化药学监护，以保障临床用药安全。
3.4 ADR与临床表现的关系
3.4.1 皮肤相关ADR
本文收集的115例ADR中，皮肤相关ADR是构成比最高的系统/器官，主要表现为皮疹、瘙痒、红斑等。皮肤相关ADR可能与乌司奴单抗作用机制相关，乌司奴单抗通过阻断IL-12和IL-23发挥作用，而IL-12和IL-23在免疫调节中具有重要作用，平衡的打破引发或加重皮肤炎症反应，出现如皮疹、瘙痒、红斑等ADR，也可诱发或加重相应银屑病皮损。
3.4.2 感染
感染是乌司奴单抗重要的ADR，本研究涉及的感染包括：播散性肺结核[18]、嗜肺军团菌肺炎 [19]、播散性疣[20]、脓肿分枝杆菌感染[21]、皮肤念珠菌感染[22]、乙肝病毒再激活[23]、带状疱疹[24]、眼部弓形虫病[25]等。乌司奴单抗引起的感染可能是由于其作用机制影响免疫平衡，免疫细胞功能受到抑制所致。在治疗前以及治疗过程中，需定期对患者是否存在结核病风险因素进行评估，并对其是否处于活动性或潜伏性感染进行检测。定期进行相关检查，如血常规、C反应蛋白、红细胞沉降率等，密切关注自身身体状况，对于有相关感染风险因素的患者，应加强监测和预防措施。
3.4.3 过敏反应
乌司奴单抗静脉输注与皮下注射两种给药方式，均存在引发过敏反应的可能性。静脉输注相关过敏反应可能与静脉制剂中含有的乙二胺四乙酸（EDTA）有关，其可能诱发非 IgE 介导的超敏反应。临床中通过用药前评估，排查患者过敏相关背景，用药中及用药后加强监测，规范输注后观察时长，由于静脉使用乌司奴单抗的过敏反应多在输注后0~30 min内发生，因此建议在输注后观察患者60 min，以确保及时发现并处理可能出现的ADR[26]。
皮下注射引发的过敏反应主要分为两种情况：一种见于“首次静脉输注+后续皮下注射”的治疗方式。患者可能在首次静脉给药时，已对乌司奴单抗本身或制剂中的L-组氨酸成分产生致敏，后续转为皮下注射时，致敏状态被激活，进而引发过敏反应[27]。另一种为单纯皮下注射时出现的过敏反应，多与患者长期用药或停药后复用相关。长期用药或停药后复用可能导致机体产生抗乌司奴单抗抗体，当重新恢复皮下用药后，药物与体内已形成的抗体结合，触发免疫反应，最终导致迟发性过敏症状的出现[28]。
3.4.4 严重ADR
本研究纳入的106例患者中，2例患者死亡。1例21岁女性[13]因毛发红糠疹单次使用乌司奴单抗几天后出现呼吸困难、双下肢水肿、心动过速、血压下降，经对症支持治疗，最终死于急性心力衰竭。患者除毛发红糠疹外，并无其他基础疾病，乌司奴单抗对心脏的作用机制及其影响尚未明确，体外研究[29]表明IL-23缺乏与不良心肌重构和心肌炎症相关，乌司奴单抗正是通过抑制IL-23发挥作用，因此，定期进行心脏超声及心电图监测可能有助于早期发现心力衰竭，从而及时停用与干预。该病例中，乌司奴单抗用于毛发红糠疹属于超说明书用药，临床在用药期间，应充分权衡利弊，完善超说明书用药流程，保障患者安全用药。另外1例36岁男性[14]因银屑病使用乌司奴单抗1年后，出现血栓性血小板减少性紫癜，经血浆置换、对症支持治疗，最终死于多器官功能衰竭。因此，临床使用乌司奴单抗过程中，要注意监测患者血常规、肝肾功能等指标，做到早期诊断和及时治疗。
3.5 研究的局限性
本研究仍存在以下局限性：①样本来源有一定的局限性，目前国内尚无乌司奴单抗ADR的个案报道，研究样本依赖外文文献，导致样本群体的地域特征、种族基因、基础疾病谱与国内患者存在差异，无法准确反映乌司奴单抗在国内患者中的ADR真实发生情况。②文献选择偏倚放大。纳入文献多聚焦在相对典型或严重的ADR病例，临床中轻微、非特异性的ADR如轻度注射部位瘙痒、短暂乏力因临床意义被认为较低，更易被研究者或期刊忽视而未发表，遗漏了更常见的轻微反应，无法完整呈现乌司奴单抗ADR的严重程度分布、发生率等关键信息。③关于乌司奴单抗ADR资料收集的系统性不足。外文文献中 ADR 病例的报道多为 “个案描述”或“小样本汇总”，缺乏标准化的数据收集框架。部分病例未明确记录患者用药剂量、用药疗程、合并用药情况，另有部分病例未详细说明ADR发生时间，这些关键信息的缺失导致难以明确ADR的诱发因素与风险预警指标。今后将通过以下措施搜集乌司奴单抗ADR更全面的监测资料：①扩大样本来源，主动收集国内多中心、大样本的乌司奴单抗用药病例，建立本土化 ADR 数据库；②制定标准化的数据收集方案，明确记录患者基线信息、用药细节、ADR 检测指标等以提升数据完整性；③采用前瞻性队列研究设计，减少发表偏倚和选择偏倚，通过长期随访获取ADR的动态发生情况，以期更好地服务临床。
综上所述，乌司奴单抗已被美国FDA已批准用于银屑病、克罗恩病、银屑病关节炎和溃疡性结肠炎的治疗，临床应用前景广泛。由于乌司奴单抗国内上市时间短，且非银屑病和克罗恩病的一线用药，缺乏该药ADR个案报道，因此需在药品生产、流通和使用各环节重视其ADR，积极开展上报工作，以持续完善药品说明书内容。本文对乌司奴单抗所致ADR的文献病例报道进行系统检索，结果发现，乌司奴单抗所致ADR可发生于用药全过程，可累及多个系统/器官。因此，临床应用乌司奴单抗过程中，医务人员需高度重视，定期监测患者情况，尽早识别ADR，并及时通过减量、停药、对症处理等形式进行妥善处置，从而保障患者的用药安全。
利益冲突声明：作者声明本研究不存在任何经济或非经济利益冲突。
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