目的  探讨他汀类药物对危重患者脓毒症相关性谵妄（SAD）发生风险的影响。

方法  从美国重症监护医学信息数据库Ⅳ（MIMIC-Ⅳ）中选取入住重症监护病房（ICU）的成年患者进行回顾性队列研究，采用单因素和多因素Logistic回归分析、倾向性评分匹配（PSM）、逆概率加权（IPW）及在亚组分析中应用PSM和IPW等方法，探讨ICU入院前使用他汀类药物与SAD发生率之间的关联，并调整潜在混杂因素，计算各对应队列中校正后的比值比（OR）及其95%置信区间（CI）。

结果  共纳入6 649例患者，35.1%的患者发生了SAD。与未使用他汀类药物的患者相比，入ICU前使用他汀类药物的患者SAD发生率较低（原始队列中为27.6% vs. 38.0%，PSM队列中为27.2% vs. 33.9%）。在不同分析方法中，入ICU前使用他汀类药物均对SAD具有保护作用[在原始队列中，OR=0.562，95%CI（0.491，0.642），P＜0.001；在PSM队列中，OR=0.707，95%CI（0.630，0.794），P＜0.001；在IPW队列中，OR=0.627，95%CI（0.573，0.686），P＜0.001]。亚组分析显示，他汀类药物对SAD的保护作用仅在年龄≥65岁的人群中较为显著[OR=0.622，95%CI（0.525，0.736），P＜0.001]，且使用亲脂性他汀类药物对SAD发生的保护作用更加明显[OR=0.527，95%CI（0.454，0.609），P＜0.001]。E值分析显示该关联对未测量混杂因素具有一定稳健性。

结论  入住ICU前使用他汀类药物可降低危重患者的SAD发生率，尤其在老年患者及使用亲脂性他汀类药物的患者中更为显著。他汀类药物在脓毒症患者谵妄管理中具有潜在价值，应强调在危重病期间维持他汀类药物治疗的重要性。未来仍需开展前瞻性研究，以进一步验证以上结论。

脓毒症是机体对感染的反应失调所致的危及生命的器官功能障碍[1]。过去数十年间，脓毒症的研究不断深入，其诊断与治疗策略已逐步规范化，但该病仍维持着较高的发病率和死亡率[2-3]。在脓毒症的急性期，脓毒症相关性谵妄（sepsis-associated delirium，SAD）是常见并发症，不仅与患者死亡风险升高密切相关，还可能导致长期认知功能障碍，严重影响患者生活质量，给社会及家庭带来沉重负担[4-6]。

近年来研究[4]表明，神经炎症、脑灌注异常及神经递质失衡可能是SAD发生的主要机制。他汀类药物具有抗炎、改善内皮功能和抗凝等多重药理作用，理论上可阻断SAD的发生进程。既往前瞻性队列研究[7-8]显示，他汀类药物可降低危重患者谵妄发生风险，但此类研究样本量普遍较小；后续随机对照试验（randomised controlled trial，RCT）[9]未能证实这一结论，且上述研究均未专门针对SAD人群，因此他汀类药物与SAD的关联性仍不明确。此外，有研究[10]指出，他汀类药物对谵妄的预防效果可能受药物类型（亲水性或亲脂性）及患者病情严重程度等因素影响。基于此，本研究拟通过大型临床数据库开展回顾性队列分析，探讨入住重症监护病房（intensive care unit，ICU）前使用他汀类药物对危重患者ICU住院期间SAD发生风险的影响。

1 资料与方法

1.1 资料来源

本研究为基于美国重症监护医学信息数据库Ⅳ（Medical Information Mart for Intensive Care-Ⅳ，MIMIC-Ⅳ）（版本2.2）的回顾性队列研究。该数据库包含2008—2019年贝斯以色列女执事医疗中心（Beth Israel Deaconess Medical Center，BIDMC）299 712例住院患者的详细医疗记录，对患者的身份信息进行了隐私化处理，确保数据获取不涉及伦理风险[11]。该数据库的使用已获得BIDMC与麻省理工学院伦理委员会批准。研究者之一已签署数据使用协议并完成培训，获得MIMIC-Ⅳ数据的使用授权（编号：48772850）。

1.2 研究对象

研究纳入符合以下标准的患者：①住院期间首次入住ICU；②年龄≥18岁；③诊断为脓毒症，诊断标准符合第3版国际脓毒症和脓毒性休克定义（Sepsis 3.0）[12]。排除标准包括：①ICU住院时间不足1 d；②合并痴呆症的患者；③ICU住院期间无重症监护室意识模糊评估法（confusion assessment method for intensive care unit，CAM-ICU）评估记录者；④因病情无法接受CAM-ICU评估者；⑤直接入住ICU的患者；⑥在诊断脓毒症之前即已发生谵妄者；⑦ICU出院后才发生谵妄者。

1.3 数据提取

所有数据均通过结构化查询语言（structured query language，SQL）从MIMIC-Ⅳ数据库中提取。数据提取内容包括：①人口学资料，如年龄、性别、种族、入院类型。②主要合并症，如ICU期间急性肾损伤（acute kidney injury，AKI）、充血性心力衰竭、脑血管疾病、慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）、风湿性疾病、截瘫、肾病、糖尿病、肝病、恶性肿瘤、获得性免疫缺陷综合征（acquired immuno-deficiency syndrome，AIDS）。③疾病严重程度评分，如Charlson合并症指数（Charlson comorbidity index，CCI）、简化急性生理评分系统Ⅱ（simplified acute physiology score Ⅱ，SAPS Ⅱ）、器官功能障碍逻辑性评分系统（Logistic organ dysfunction system，LODS）、序贯器官衰竭评估（sequential organ failure assessment，SOFA）评分。④主要治疗措施，如入ICU前是否使用他汀类药物（根据既往研究[13]，他汀类药物使用定义为有阿托伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、瑞舒伐他汀或辛伐他汀的处方记录；其中，普伐他汀与瑞舒伐他汀被归类为亲水性他汀类药物；阿托伐他汀、匹伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀和辛伐他汀归类为亲脂性他汀类药物；在本研究中，入院前或入ICU前住院期间的任何时间点有他汀类药物的处方记录即定义为“入ICU前使用他汀类药物”），ICU期间是否接受透析、机械通气或使用血管加压药。⑤主要结局，如ICU住院期间发生的SAD。SAD定义为在脓毒症发生之后诊断为谵妄[14]。

1.4 谵妄评估

采用CAM-ICU[15]对以下特征进行评估：① 精神状态的急性改变或波动；②注意力障碍；③思维混乱；④意识水平改变。若患者符合第①项和第②项，并同时符合第③项或第④项，即可诊断为谵妄。

1.5 数据处理及分析

①为减少潜在混杂因素的影响，采用倾向性评分匹配（propensity score matching，PSM）分析评估入ICU前使用他汀类药物与SAD之间的关联。首先，采用Logistic回归模型计算倾向性评分（propensity score，PS），采用1 ∶ 1最近邻匹配法，设置卡钳值为0.01，除研究终点谵妄以及他汀使用情况以外其他变量均纳入为混杂变量，将入ICU前使用与未使用他汀类药物的患者按照PS进行配对。同时，基于PS构建逆概率加权（inverse probability weighting，IPW）队列，采用加权Logistic回归分析，形成“双重稳健性分析”。通过计算标准化均值差（standard mean difference，SMD）评估模型平衡效果，若2 组间的SMD小于0.1，视为差异无统计学意义。②采用单因素与多因素Logistic回归模型分析入ICU前他汀类药物使用与SAD的相关性。首先计算未调整的比值比（odds ratio，OR），再建立3个多变量模型。模型1：调整人口学变量（年龄、性别、种族）；模型2：在模型1基础上进一步调整患者疾病危重程度的各种评分（CCI、SAPSⅡ、LODS、SOFA评分）；模型3：在模型2基础上再纳入治疗措施（透析、机械通气、血管加压药使用）。此外，在PSM队列与IPW队列中，采用与模型3相同的变量进一步计算OR值。③亚组分析：按以下维度对研究人群进行分层，（1）他汀类药物类型（亲脂性 vs. 亲水性）；（2）是否继续使用他汀类药物（住院前有使用他汀类药物的患者在住院期间是否停用）；（3）年龄（是否≥65岁）；（4）疾病严重程度[按SAPS Ⅱ评分四分位数分组：第1组（Q1）＜25%；第2组（Q2）25%~49%；第3组（Q3）50%~74%；第4组（Q4）≥75%]。分别分析各亚组中入ICU前使用他汀类药物与SAD发生之间的关系。④敏感性分析：为评估未测量混杂因素对入ICU前使用他汀类药物与SAD发生关联性的影响，通过R软件包EValue计算E值[16]。E值用于估算需要多强的未测量混杂因子才能使当前观察到的关联性失效。

1.6 统计学分析

采用R软件（版本4.1.3）进行统计分析。符合正态分布的计量资料以表示，组间比较采用独立样本t检验；不符合正态分布的计量资料以M（P₂₅，P₇₅）表示，采用Wilcoxon秩和检验比较；计数资料以例（%）表示，采用χ²检验或Fisher 确切概率法检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 研究人群

最终纳入6 649 例患者。其中，1 831例患者（27.5% ）在入 ICU 前使用过他汀类药物，4 818例患者（72.5% ）在入 ICU 前未使用过他汀类药物，SAD总发生率为 35.1%。患者纳入排除流程见图1。

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  图1 研究人群纳排流程图

  Figure 1.Flow chart for inclusion and exclusion of the study population

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2.2 按是否发生SAD分类的患者基线特征

SAD与非SAD患者的基线临床特征、短期和长期预后见表1。患者的平均年龄为67.03 岁，男性占比为 59.4%。在SAD组中，以下合并症发生率更高：充血性心力衰竭（31.6% vs. 27.9%，P=0.002）、脑血管疾病（15.9% vs. 7.9%，P＜0.001）、COPD（28.7% vs. 24.8%，P=0.001）、截瘫（6.0% vs. 1.7%，P＜0.001）、肾病（23.9% vs. 21.0%，P=0.007）及肝病（19.4% vs. 11.1%，P＜0.001）。

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  表格1 谵妄组与非谵妄组患者的基线资料及结局指标对比[x ± s，n（%）]

  Table 1.Baseline characteristics and outcomes of patients with and without delirium [x ± s, n (%)]

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此外，SAD组患者的疾病严重程度评分（CCI、SAPSⅡ、LODS 和 SOFA）均显著高于非SAD组（P ＜0.001）。SAD患者的ICU住院时间（5.33 d vs. 2.15 d，P＜0.001）、总住院时间（13.50 d vs. 7.52 d， P＜0.001）更长，且28 d病死率（22.1% vs. 7.0%，P＜0.001）与1年病死率（39.6% vs. 19.5%，P ＜0.001）均显著升高。

2.3 按是否使用他汀类药物分类的患者基线特征

PSM前的原始队列中，未使用他汀类药物的患者年龄更小[（65.23±15.78）岁 vs. (1.77±10.85） 岁]，合并症发生率较低，如充血性心力衰竭（25.6% vs. 38.7%）、肾病（26.9% vs. 43.6%）和糖尿病（26.9% vs. 43.6%）。经PSM后的队列（PSM队列）中，共成功匹配1 612对，匹配后2组患者的上述基线指标差异均无统计学意义（SMD ＜0.1），2 组间匹配因素分布均衡性较好。见表2。

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  表格2 PSM前后使用与未使用他汀类药物患者的基线资料和谵妄发生状况对比[x ± s，n（%）]

  Table 2.Comparison of baseline characteristics and delirium incidence between patients with and without stain use before and after PSM [x ± s, n (%)]

  

PSM前后的分布情况见图2。匹配后，使用他汀类药物的患者中，SAD的发生率依然较低，无论在原始队列（27.6% vs. 38.0%）还是PSM队列（27.2% vs. 33.9%）中均如此。

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  图2 PSM前后的分布情况

  Figure 2.Distribution of PSM before and after matching

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2.4 入ICU前使用他汀类药物与SAD的相关性分析

采用4种Logistic回归模型评估入ICU前使用他汀类药物与SAD的相关性。在单因素分析结果显示，入ICU前使用他汀类药物可降低危重患者SAD发生风险[OR=0.622，95%CI（0.552，0.699），P＜0.001]。在多因素分析的3个模型中，该保护作用依然显著（OR范围为0.562~0.621，P ＜0.001），见图3。

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  图3 入院前他汀类药物使用与脓毒症相关谵妄发生风险的关联分析

  Figure 3.Association between preadmission statin use and the risk of delirium associated with sepsis

  

在PSM队列中，他汀类药物使用仍可显著降低SAD风险[OR=0.707，95%CI（0.630，0.794），P＜0.001]，而在IPW队列中，效果一致[OR=0.627，95%CI（0.573，0.686)，P＜0.001]，见图3。

2.5 敏感性分析

通过E值分析评估未测量的混杂因素对结果的影响。主效应估计的E值为 0.499，置信区间下限的E值为0.554，说明除非存在与SAD发生密切相关（OR＜0.499）且同时影响他汀类药物使用的潜在混杂因子，否则本研究结果较为稳健可靠。

2.6 亚组分析

使用亲脂性他汀类药物对SAD发生显示出更明显的保护作用，而亲水性他汀类药物的效果相对较弱。对于既往使用过他汀类药物的患者，入院后停用他汀类药物显著增加SAD发生的风险。

在年龄分层分析中，他汀类药物的保护作用仅在年龄≥65岁的人群中较为显著。根据 SAPSⅡ四分位数对疾病严重程度分层发现：在疾病程度轻（Q1）或极重（Q4）的人群中，他汀类药物对SAD的保护效应较弱；而在中度严重（Q2 和 Q3）的人群中，他汀类药物对SAD的保护作用更加明显。见图4。

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  图4 亚组分析结果

  Figure 4.The results of subgroup analyses

  注：患者根据其SAPS Ⅱ评分的四分位值进行分组，以便进行分层分析。

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3 讨论

本项回顾性队列研究基于MIMIC-Ⅳ数据库，探讨了危重患者入ICU前使用他汀类药物与发生SAD之间的相关性。研究结果显示，无论是在原始队列还是PSM队列中，入ICU前使用他汀类药物均与SAD的发生率降低相关，这一关联在调整其他变量后仍然显著，支持他汀类药物在降低SAD发生风险方面可能存在保护效应。

本研究观察到脓毒症患者在 ICU 期间的谵妄发生率为35.1%，这一比例与既往文献[17-18]报道的30%~70%的SAD发生率相一致。脓毒症时的全身炎症反应可引起神经炎症、血管内皮损伤、血脑屏障破坏、脑灌注异常、神经递质紊乱及氧化应激等损伤，这些损伤机制相互作用或者联合作用可能导致SAD的发生[17, 19-21]。他汀类药物被尝试用于治疗或预防SAD正是基于其多效性，包括可减轻神经炎症、减少有害神经递质、改善内皮功能、缓解脑灌注不足和降低微血栓形成[22-25]，存在阻断SAD发生的可能。然而，在既往的研究中他汀类药物对谵妄的作用一直存在争议，其原因可能与研究人群、他汀类药物种类以及他汀类药物使用时机的差异有关。

危重症患者的谵妄可继发于缺氧、脓毒症、应用镇静药物、代谢性疾病等多种危险因素[26-27]。不同因素诱发的谵妄其发生机制并不完全一致，因此对他汀类药物的治疗反应可能存在差异。在过去针对危重症患者谵妄的研究中，研究对象多纳入包括脓毒症在内的各种危重患者，混杂因素相对较多。因此本研究仅纳入入住ICU的成人脓毒症患者，观察他汀类药物对SAD的发生是否有保护作用，结果具有一定的针对性。同时本研究考虑到疾病危重程度可能对谵妄产生影响，纳入多重疾病严重程度评分进行PSM，并且对疾病危重程度进行亚组分析，发现在中度严重的脓毒症患者中他汀类药物的保护作用更明显。

此外，亲脂性与亲水性他汀类药物对SAD风险降低的OR值大小差异提示他汀类药物的溶解性及其穿透血脑屏障的能力可能是其产生保护作用的关键因素之一[28-29]。由于亲脂性他汀类药物更易穿透血脑屏障，其使用与SAD发生率降低的相关性更强。这表明在临床治疗中，尤其是针对高风险的谵妄易感患者，应充分考虑他汀类药物的理化性质。

本研究的亚组分析还强调了他汀类药物治疗连续性的意义。入院后中断使用他汀类药物与 SAD发生风险升高相关，提示在危重状态下停止使用他汀类药物可能存在风险。该风险可能与停药后的炎症反弹相关[30-31]。除此之外，他汀类药物的停用可产生有害的血管影响[32-33]，推测可能的机制在于停用他汀类药物治疗导致内皮功能障碍的患者内皮型一氧化氮合酶生成受到抑制，氧自由基产生增加，在短时间内迅速导致血管内皮功能恶化[34-36]，进而促使SAD发生率上升。因此在临床中应仔细了解服药史，对于既往服用他汀类药物的脓毒症患者，无禁忌时需持续服药，或在病情允许后第一时间重启他汀类药物治疗，以避免撤药可能带来的SAD风险增加。本研究中他汀类药物在老年患者中表现出更强的保护作用，也与既有文献中老年人可能更能从他汀类药物神经保护效应中获益的观点相符。

尽管本研究具有样本量大、分析结果稳健等优势，但回顾性研究本身存在不可避免的局限性，如无法控制未测量混杂因素的偏倚。然而，E值分析结果表明，只有潜在混杂因素具有极强的干扰效应时才能影响到本研究的结论，因此，这也进一步加强了本研究结果的稳健性。此外，本研究也存在其他局限性：①仅探讨了是否使用他汀类药物，而未分析用药剂量及持续时间。因此，未来的前瞻性研究应进一步明确脓毒症中使用他汀类药物的最佳类型与时机，并探索使用他汀类药物减少SAD风险的具体机制；②仅评估了患者的短期结局，未来如能探讨使用他汀类药物在脓毒症患者中的长期影响，将有助于明确其在患者出院后康复过程中的潜在益处，拓展本研究发现的临床应用价值。

综上所述，本研究发现入ICU前使用他汀类药物与SAD发生风险降低之间存在显著关联，尤其在老年患者及使用亲脂性他汀类药物的患者中更为显著。提示他汀类药物在脓毒症患者谵妄管理中具有潜在价值，应强调在危重病期间维持他汀类药物治疗的重要性。

利益冲突声明：作者声明本研究不存在任何经济或非经济利益冲突。

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