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目的 采用网状Meta分析法比较基于不同周期多西他赛为基础的围手术期化疗方案对局部晚期胃癌（LAGC）和胃食管交界处癌（GEJC）的疗效与安全性。
方法 计算机检索PubMed、Embase、Cochrane Library和Web of Science数据库，搜集以多西他赛为基础的围手术期方案治疗LAGC和GEJC的随机对照试验（RCT），检索时限均从建库至2025年2月28日。由2名研究者独立筛选文献、提取资料并评价纳入研究的偏倚风险后，采用R 4.5.0软件进行网状Meta分析。
结果 最终纳入10个 RCT，包括2 064例患者。网状Meta分析结果显示，与3个周期的表柔比星、环磷酰胺和氟尿嘧啶（ECF方案）和4个周期的铂类和氟尿嘧啶（PF方案）相比，3个周期的多西他赛、铂类和氟尿嘧啶（TPF方案）和4个周期TPF方案可提高肿瘤完全切除率（R0切除率）；与单纯手术相比，3个周期TPF方案可显著提高R0切除率。与2个周期PF方案相比，4个周期TPF方案可显著改善3年、5年的无进展生存期（PFS）。与3个周期ECF方案相比，4个周期TPF方案可显著改善3年、5年的总生存期（OS）。与单纯手术相比，3个周期TPF方案可显著改善病理完全缓解率（pCR率）。与2个周期TPF方案、3个周期ECF方案相比，4个周期TPF和PF方案能明显降低手术并发症发生率；与单纯手术相比，2个周期TPF方案、3个周期ECF方案会明显增加手术并发症的发生风险。在3~4级不良事件发生率方面，每种治疗方案间差异均无统计学意义（P＞0.05）。累积排序概率曲线下面积（SUCRA）及配对比较显示，3个周期PF方案可能是与最佳的R0切除率相关的围手术期化疗方案；3个周期TPF方案可能是与最佳的pCR率相关的围手术期化疗方案；4个周期TPF方案可能是与最佳的3年PFS、3年OS、5年PFS和5年OS相关的围手术期化疗方案。
结论 4个周期TPF方案可能是与最佳的PFS和OS相关的围手术期化疗方案，而4个周期TPF方案与3个周期PF方案在R0切除率方面、与3个周期TPF方案在pCR率方面、与纳入研究的其他7个方案在安全评估方面差异均无统计学意义。4个周期TPF方案可能是LAGC和GEJC患者的最优围手术期化疗方案。
尽管近年来癌症总体发病率和死亡率呈下降趋势，但胃癌（gastric cancer，GC）仍是全球范围内第五大常见恶性肿瘤[1]。其中，中国、日本和韩国是早期GC发病率最高的3个国家，其病例数占全球总数的50%以上[2]。多数GC确诊时已发展至晚期，未接受手术治疗的晚期GC患者预后普遍较差。晚期GC患者的5年生存率约为30%[3]，即使进行肿瘤完全切除（以下简称“R0切除”），仍有近60%的患者会出现局部复发或远处转移[4]。研究[5]证实，通过优化术后化疗方案，仅能有限提升进展期胃癌（advanced gastric cancer，AGC）患者的生存率。因此，当前GC治疗领域的研究重点已转向术前化疗方案的改进。目前的临床研究中，多西他赛联合铂类与氟尿嘧啶类药物的三药新辅助化疗（neoadjuvant chemotherapy，NAC）方案被统称为TPF（taxane-platinum-fluoropyrimidine）方案。尽管不同研究中该方案所用的具体药物名称略有差异，但其药理机制与治疗逻辑一致，TPF方案在NAC中展现出协同增强的抗肿瘤效应[6-7]。
FLOT-AIO 4试验[8]结果显示，对于可切除的局部晚期胃癌（locally advanced gastric cancer，LAGC）或胃食管交界处癌（gastroesophageal junction cancer，GEJC）患者，采用4个周期的多西他赛、奥沙利铂加氟尿嘧啶、亚叶酸钙（fluorouracil+leucovorin+oxaliplatin+docetaxel，FLOT）方案进行围手术期化疗，与表柔比星、环磷酰胺和氟尿嘧啶（epirubicin+cisplatin+ fluorouracil/capecitabine，ECF/ECX）方案相比，能显著延长患者的总生存期（overall survival，OS）。基于此，欧美地区已将以多西他赛为基础的4个周期FLOT方案确立为该类患者围手术期化疗的首选方案[9]。然而，关于多西他赛相关围手术期化疗的最佳周期数，目前仍存在争议。Monti等[10]对比了4个周期与2个周期的多西他赛、奥沙利铂加卡培他滨（docetaxel+oxaliplatin+capecitabine，DOC）围手术期化疗方案，结果显示2者在患者生存率与治疗安全性方面均无显著差异。目前，尚无直接比较多西他赛围手术期化疗不同周期数的大规模随机对照试验（randomized controlled trial，RCT），使得该方案最佳周期数的确定缺乏证据支撑。此外，Pedro等[11]对16篇文献进行分析，结果显示基于多西他赛的围手术期化疗方案疗效相近，但纳入的研究中部分为回顾性分析，且多数为单臂临床试验，研究设计的局限性导致其无法提供足够的证据以明确不同周期数的多西他赛围手术期化疗方案在疗效上的真实差异。为此，本研究拟通过网状Meta分析，系统整合既往相关RCT证据，首次针对不同周期数的多西他赛围手术期化疗方案在LAGC与GEJC患者中的疗效及安全性进行系统评价与比较，以期探讨该方案的最佳化疗周期数，为临床制定治疗策略提供循证医学支持。
1 资料与方法
1.1 纳入与排除标准
1.1.1 研究类型
RCT。
1.1.2 研究对象
可与转移性癌症相区别的局部晚期癌症，且经组织病理学检查证实为LAGC和GEJC的患者。
1.1.3 干预措施
试验组和对照组使用基于多西他赛的围手术期化疗方案，包括多西他赛、铂类药物、氟尿嘧啶类药物之间互相组合的NAC方案，药物剂量不限。或对照组仅予以手术治疗。
1.1.4 结局指标
主要结局指标：①R0切除率；②OS。次要结局指标：①病理完全缓解（pathological complete response rate，pCR）率；②无进展生存期（progression free survival，PFS）；③手术并发症发生率；④3~4级白细胞或中性粒细胞减少症、胃肠道反应、贫血、血小板减少症、乏力等不良事件发生率。
1.1.5 排除标准
研究涉及以下任一项即可排除：①重复发表的文献；②无法获得全文的文献；③在任何组中涉及除化疗外的其他干预措施的文献；④围手术期化疗的周期未提及的文献。
1.2 文献检索策略
计算机检索PubMed、Embase、Cochrane Library和Web of Science数据库，搜集以多西他赛为基础的围手术期方案治疗LAGC和GEJC的RCT，检索时限均从建库至2025年2月28日。检索采用主题词与自由词相结合的方式。检索词包括：docetaxel、stomach neoplasms、esophagogastric junction、randomized clinical trial等。以Web of Science为例，具体检索步骤见附件框1。
1.3 文献筛选与资料提取
由2名研究员独立完成筛选文献、提取资料并交叉核对。如遇分歧，则通过讨论决定或由第3名研究员裁决。文献筛选时首先阅读文题和摘要，在排除明显不相关的文献后，进一步阅读全文，以确定最终是否纳入。资料提取内容主要包括：①纳入研究的基本信息，包括第一作者和发表年份等；②研究对象的基线特征，包括各组的试验时期、样本来源地、TNM（tumor node metastasis）分期、肿瘤类型等；③干预措施的具体细节，包括药物、频次及周期；④所关注的结局指标及结果测量数据；⑤偏倚风险评估的关键要素。
1.4 纳入研究的偏倚风险评价
由2名研究员使用修订版的Cochrane随机试验偏倚风险评价工具2.0（risk of bias 2.0，ROB 2.0）[12]评估纳入研究的偏倚风险。评价内容包括随机化过程、偏离预期干预、结果缺失、结局测量、选择性报告及整体偏倚风险，每个项目的评价结果按低风险、高风险及风险不清楚进行判断。如遇分歧，则与第3位研究员讨论解决。
1.5 统计学分析
采用R 4.5.0软件进行Q检验和I2检验分析总体异质性对于直接比较分析，二分类结局采用Mantel-Haenszel方法计算相对危险度（relative risk，RR）及其95%置信区间（confidence interval，CI），生存结局采用Cox比例风险模型计算风险比（hazard ratio，HR）及其95%CI。模型选择基于异质性检验结果。采用BUGSnet程序包进行网状Meta分析[13]。通过构建贝叶斯框架进行数据分析及处理。采用gemtc程序包评估直接和间接证据的一致性，使用设计-治疗交互模型进行全局不一致性检验，使用节点分割方法进行局部不一致性。当P＞0.05时，使用一致性模型；当P＜0.05时，使用不一致性模型。使用net.plot()命令绘制每个结局指标的网络关系，以构建证据网络。采用联赛表展示网状Meta分析的具体结果。采用rank()函数根据累积排序概率曲线下面积（surface under the cumulative ranking，SUCRA）对每种干预措施的有效性进行排序，并绘制有效性排名的累积概率曲线。曲线下的面积越大，干预措施的效果越好。使用netmeta程序包绘制漏斗图以评估发表偏倚。以3年PFS为例，R语言代码见附件框2。
2 结果
2.1 文献筛选流程及结果
初步检索得到相关文献735篇，经逐层筛选后，最终纳入15篇文献[8, 10, 14-26]，文献筛选流程及结果见图1。
2.2 纳入研究的基本特征
15篇文献报道了10个RCT，涉及2 064例患者，包括8种治疗方案：4个周期TPF方案，3个周期TPF方案，2个周期TPF方案，4个周期PF方案，3个周期PF方案，2个周期PF方案，3个周期ECF方案和单纯手术。纳入研究的基本特征见表1。
2.3 纳入研究的偏倚风险评价结果
纳入的10个RCT中，2项研究提到“随机双盲”[8, 15, 18]，3项研究提到“交互式网络随机分配”[21, 24-26]，1项研究提到“集中动态随机分配”[19-20]，其余4项研究仅提到“随机”，未说明具体方法[10, 14, 16-17, 22-23]。偏倚风险评价结果见附件图1，没有严重的偏倚风险，以Basi 2013文献[15]为例，具体的RoB偏倚风险评价依据详见附件图2。
2.4 网状Meta分析结果
2.4.1 网络证据图及一致性检验
以临床R0切除率为例，各干预措施之间的网状关系见图2-A，其他结局指标的网状关系见附件图3~9。使用设计-治疗交互模型对纳入研究进行全局不一致性检验，使用节点分割方法进行局部不一致性。结果示，一致性模型适用于分析R0切除率（Q=8.45，P=0.207）、3年OS（Q=1.82，P=0.769）、5年OS（Q=0.27，P=0.60）和3年PFS（Q=2.93，P=0.403）、5年PFS（Q=0.71，P=0.40）、不良事件中的手术并发症（Q=1.467，P=0.832）、胃肠道反应（Q=3.81，P=0.149）、贫血（Q=2.86，P=0.091）、乏力（Q=0.67，P=0.413）发生率；不一致性模型适用于分析pCR率（Q=25.360，P=0.001）、不良事件中的白细胞/粒细胞减少（Q=26.309，P=0.001）、血小板减少（Q=7.91，P=0.005）发生率。
2.4.2 R0切除率
10项研究均报告了R0切除率[8, 10, 14-26]。从高到低列出的每种干预措施的R0切除率见图2-B，3个周期PF方案可能是具有最高R0切除率的最佳周期和方案。纳入文献中干预治疗之间的两两对比Meta分析结果见图2-C。在R0切除率方面，4周期的TPF方案与4周期的PF方案[RR=1.89，95%CI（1.12，3.23）]、3周期的ECF方案[RR=1.59，95%CI（1.09，2.33）]相比有显著改善；3周期的TPF方案与4周期的PF方案[RR=4.55，95%CI（1.39，16.67）]、3周期的ECF方案[RR=3.85，95% CI（1.11，14.29）]、单纯手术[RR=4.00，95%CI（2.13，7.69）]相比有显著改善，而其余方案之间差异无统计学意义（P ＞0.05），见图2-D。
2.4.3 PFS
4项研究报告了3年PFS[10, 19-20, 24-26]，3项研究报告了5年PFS[10, 19-20, 24-25]。概率排序结果提示，4个周期TPF围手术期化疗方案是与最佳3年PFS和5年PFS相关的方案。
配对比较表明，在3年PFS方面，4个周期TPF方案与2个周期PF方案相比有显著改善[HR=0.38，95%CI（0.17，0.84）]；在5年PFS方面，4个周期TPF方案与2个周期PF方案相比也有显著改善[HR=0.40，95%CI（0.18，0.86）]。而其余方案在PFS方面两两之间均没有明显优势（图3-A，图3-B）。
2.4.4 OS
7项研究报告了3年OS[8, 10, 16-20, 22-26]，5项研究报告了5年OS[8, 10, 16-20, 24-25]。概率排序结果提示，4个周期TPF围手术期化疗方案是与最佳3年OS和5年OS相关的方案。
配对比较表明，4个周期TPF方案与3个周期TPF方案[HR=0.46，95%CI（0.26，0.81）]、3个周期ECF方案[HR=0.77，95%CI（0.63，0.95）]、单纯手术[HR=0.45，95%CI（0.29，0.70）]相比显著改善了3年OS；2个周期PF方案与单纯手术[HR=0.64，95%CI（0.43，0.96）]、3个周期ECF方案与单纯手术[HR=0.65，95%CI（0.49，0.85）]相比均显著改善了3年OS；4个周期PF方案与3个周期TPF方案相比在3年OS方面具有显著的益处[HR=0.66，95%CI（0.44，0.99）]（图3-C）。
关于5年OS，配对比较表明，4个周期TPF方案与3个周期ECF方案相比具有显著的益处[HR=0.79，95%CI（0.65，0.96）]，而其余方案之间没有优势（图3-D）。
2.4.5 pCR率
8项研究报告了pCR率[8, 10, 16-26]。网络图显示在附件图3中。使用3个周期TPF围手术期化疗方案与最佳的pCR率相关（附件图10）。配对比较表明，3个周期TPF方案与单纯手术相比，具有显著的益处[RR=50.00，95%CI（2.78，100.00）]（附件图11）。
2.4.6 安全性分析
8项研究报告了手术并发症发生率[8, 10, 14, 16-25]。与所有其他术前方案相比，2个周期TPF方案与最高的手术并发症发生率相关（附件图12）。配对比较表明，4个周期TPF方案与2个周期TPF方案[RR=0.22，95%CI（0.09，0.53）]、与3个周期ECF方案[RR=0.51，95%CI（0.29，0.90）]相比均能降低手术并发症发生率；4个周期PF方案与2个周期TPF方案[RR=0.14，95%CI（0.05，0.39）]、与3个周期ECF方案[RR=0.33，95%CI（0.15，0.72）]相比均能降低手术并发症发生率；2个周期TPF方案与单纯手术[RR=7.69，95%CI（2.70，20.00）]、3个周期ECF方案与单纯手术[RR=3.23，95%CI（1.47，7.14）]相比均会明显增加手术并发症发生率（附件图13）。
7项研究报告了3~4级白细胞或中性粒细胞减少症发生率[8, 10, 14, 18, 21-26]，3个周期ECF围手术期化疗方案与最高的3~4级白细胞或中性粒细胞减少症发生率相关；7项研究报告了3~4级胃肠道反应发生率[8, 10, 14, 18, 21-26]。4个周期TPF围手术期化疗方案与最高的3~4级胃肠道不良事件发生率相关；5项研究报告了3~4级贫血发生率[8, 10, 18, 21-23, 26]，3个周期ECF围手术期化疗方案与最高贫血发生率相关；4项研究报告了3~4级血小板减少症发生率[8, 18, 21-23, 26]，4个周期PF围手术期化疗方案与最高血小板减少发生率相关；4项研究报告了3~4 级乏力发生率[10, 22-26]，3个周期TPF围手术期化疗方案与最高的3~4级乏力发生率相关（附件图 14~18）。配对比较表明，在3~4级白细胞或中性粒细胞减少、胃肠道反应、贫血、血小板减少、乏力的不良事件发生率中，各组干预措施两两对比，差异均无统计学意义（P ＞0.05）（附件图19~23）。
2.5 发表偏倚
针对R0切除率结局指标绘制比较-校正漏斗图进行发表偏倚检验，结果显示没有显著的不对称性，提示无发表偏倚（附件图24）。
3 讨论
本研究旨在通过使用基于不同周期多西他赛方案RCT的网状Meta分析，调查围手术期化疗方案在LAGC与GEJC患者中的疗效和安全性。根据SUCRA结果，3个周期PF方案可能是R0切除率最高的围手术期化疗方案，但与其他治疗方案的差异无统计学意义。4个周期TPF方案与3个周期ECF方案、4个周期PF方案相比可显著提高R0切除率。3个周期TPF方案可能是与最佳pCR率相关的围手术期化疗方案。相关研究[27]表明，在NAC后，R0切除率和pCR率呈相同方向增加，而本研究中R0切除率的最佳治疗方案与pCR率的方案并不一致，可能与原始研究中药物多西他赛总剂量的差异有关。
本次网状Meta分析的目的是评估对于LAGC和GEJC的患者，几个周期的多西他赛为基础的围手术期化疗方案最为适宜。本研究结果显示，与单纯手术相比，4个周期TPF方案、2个周期PF方案、3个周期ECF方案在3年OS方面均有显著的生存获益，与Wang等[28]的研究结果一致。
本研究结果显示，与2个周期PF方案相比，4个周期TPF方案在3年和5年的PFS上具有显著的益处。与3个周期ECF方案相比，4个周期TPF方案在3年和5年的OS上具有显著的益处。与3个周期TPF方案相比，4个周期TPF方案在3年的OS上具有显著的益处。而与3个周期TPF方案相比，4个周期TPF方案在pCR率上差异并无统计学意义；与3个周期PF方案相比，4个周期TPF方案在R0切除率上差异并无统计学意义。同时，安全性评估表明，与2个周期TPF方案、3个周期ECF方案相比，4个周期TPF方案能明显降低手术并发症的发生率；在3~4级不良事件发生率方面，与其他治疗方案相比，4个周期TPF方案并没有产生更高的3~4级不良事件发生率。
综上表明，4个周期TPF方案可能是LAGC患者的最优围手术期化疗方案，随着TPF方案周期数的增加，生存益处将更加明显。该结论也需要后续的Ⅲ期临床试验予以验证。
目前围手术期化疗方案的优化可能已达到瓶颈。需要进一步的临床试验来探索基于多西他赛的三药联合方案与免疫治疗、靶向治疗及其他治疗方式的结合，以实现更好的疗效。目前，有关免疫疗法结合FLOT方案作为新辅助治疗的相关研究正在进行中，随访的生存结果为AGC患者带来了更好的生存益处[29]。
本研究存在一定局限性：①由于纳入文献不足，需要将FLOT和TPF方案结合起来，因此无法比较TPF和标准FLOT方案之间的差异；②尽管在纳入的文献中报告了化疗周期，但每项研究的化疗完成率不同，且在基于多西他赛的化疗方案中，多西他赛的总剂量也不同，可能会影响疗效和不良事件。
综上，此研究发现4个周期TPF方案在改善R0切除率、pCR率、生存结局及安全性方面展现综合优势，4个周期的三联方案可能是治疗LAGC的最佳围手术期化疗方案。近期An等[7]研究评估了新辅助度伐利尤单抗联合多西他赛、奥沙利铂和替吉奥在亚洲可切除LAGC患者中的pCR率为30%，安全性可控，前景广阔。但仍需要进一步的临床试验来确定基于多西他赛的三联方案结合免疫治疗、靶向治疗和其他治疗方式的最佳疗效。
附件见《药物流行病学杂志》官网附录
（https://ywlxbx.whuznhmedj.com/futureApi/storage/appendix/202505114.pdf）
利益冲突声明：作者声明本研究不存在任何经济或非经济利益冲突。
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