目的  探讨老年患者发生万古霉素相关急性肾损伤（VA-AKI）的危险因素。

方法  回顾性收集内蒙古自治区人民医院2021年1月—2024年6月使用万古霉素的老年住院患者临床资料，统计VA-AKI发生率及治疗药物监测（TDM）情况。使用LASSO回归进行特征选择，重复此过程10 000次，在每次迭代中，随机抽取75%的训练样本，然后统计每个特征被选中的频率，最终选取在多次迭代中出现频率较高的特征用于模型训练。将数据按照8 ∶ 2的比例分成训练集和测试集，建立Logistic回归、随机森林、极端梯度提升法及支持向量机4个机器学习预测模型，在测试集中计算上述预测模型的准确率及受试者操作特征曲线下面积（AUC）。利用最小深度分布对模型特征的重要性进行可视化。

结果  共纳入305例使用万古霉素的老年患者，其中49例（16.07%）发生VA-AKI。LASSO回归分析选择7个特征变量构建4个机器学习模型，最终选择随机森林模型作为风险预测模型，其AUC值为0.91，精确度为0.89，准确率为0.88，召回率为0.98，F1值为0.93。模型中的预测重要性排名依次为用药后肌酐水平、C反应蛋白（CRP）水平、白蛋白水平、呼吸衰竭、心功能不全、血药谷浓度时间、给药剂量。

结论  用药后肌酐水平、呼吸衰竭、血药谷浓度时间、心功能不全、白蛋白水平、CRP水平、给药剂量是影响患者VA-AKI的危险因素。随机森林模型预测老年患者VA-AKI发生风险的效能最优，可为老年患者万古霉素合理用药提供参考。

万古霉素是20世纪50年代从东方链霉菌中分离获得的糖肽类抗菌药物，主要用于治疗甲氧西林耐药葡萄球菌属、肠球菌属等革兰阳性菌所致感染。该药的不良反应受很多因素影响，其中血药谷浓度、给药剂量、给药方式、疗程及药物联用等均为其影响因素[1]。此外，万古霉素具有肾毒性，且治疗窗较窄[2]。自1958年Geraci等[3]首次报道万古霉素相关肾毒性病例以来，万古霉素相关急性肾损伤（vancomycin associated acute kidney injury，VA-AKI）一直备受关注。目前，万古霉素诱发肾毒性的机制尚未明确，但已有研究[4]表明，万古霉素在体内积聚可能导致近端肾小管细胞坏死，或许是其引发肾损伤的重要原因之一。老年患者因其特殊的生理状况，是VA-AKI的高危人群[5]。随着我国社会老龄化问题不断加重，老年患者VA-AKI的防治问题亟待更多关注，如何为该人群制定有效且安全的用药方案，已成为临床医师与药师合理用药的重要考量。目前，机器学习算法已被广泛应用于疾病预测[6]。Rank等[7-9]的研究显示，机器学习算法在急性肾损伤（acute kidney injury，AKI）预测方面的性能优于传统回归模型。基于此，本研究采用机器学习算法，分析老年患者使用万古霉素后发生肾毒性的相关影响因素，并构建VA-AKI预测模型，以期实现对高危患者的早期识别，为合理使用万古霉素提供参考。

1 资料与方法

1.1 资料来源

回顾性收集内蒙古自治区人民医院的信息系统中2021年1月—2024年6月使用万古霉素的老年住院患者临床资料，纳入标准：①使用万古霉素并开展万古霉素治疗药物监测（treatment drug monitoring，TDM）的住院患者；②年龄≥65岁。排除标准：①透析治疗；②万古霉素非静脉途径给药；③缺乏使用万古霉素前后血清肌酐（serum creatinine，SCr）值。本研究通过内蒙古自治区人民医院伦理委员会批准（伦理批件号：202502502L），并豁免患者知情同意。

1.2 VA-AKI的评定标准与分组

VA-AKI定义为在万古霉素治疗期间或停用后48 h内发生的AKI。采用改善全球肾病预后组织（Kidney Disease: Improving Global Outcomes，KDIGO）标准[10]进行AKI筛查：SCr水平在48 h内升高≥0.3 mg·dL^-1（≥26.5 μmol·L^-1），或SCr水平增至基线值的1.5倍及以上，且能明确推断该变化发生在7 d内；以及尿量＜0.5 mL·kg^-1·h^-1，且持续6 h以上。按接受万古霉素治疗后是否发生VA-AKI分为AKI组和非AKI组。

1.3 数据收集

收集患者住院期间的人口学基本信息：年龄、性别等；合并基础疾病情况：高血压、糖尿病、肾脏疾病等，并计算其Charlson合并症指数（Charlson comorbidity index，CCI）[11]；相关实验室检测数据：SCr、尿素氮、尿酸、降钙素原、C 反应蛋白（C-reactive protein，CRP）、白蛋白水平、血药谷浓度时间等；住院基本情况：30 d内是否手术、是否机械通气、是否留置导尿管、是否留置胃管、是否接受连续肾脏替代疗法、是否入住重症监护病房（intensive care unit，ICU）等；万古霉素用药情况：单次给药剂量、给药频率、治疗周期、日剂量、用药原因等；合并用药情况：使用袢利尿剂、使用血管活性药物等。其中，血药谷浓度时间通过规定从给药开始算起的抽血时间（如用药前0.5 h，即给药间隔时间减去0.5 h），以确保每次抽血时血药浓度均处于其谷值附近，从而准确反映药物的最低有效浓度。

1.4 统计学分析

1.4.1 数据处理

使用SPSS 25.0软件进行统计分析，比较发生VA-AKI组和未发生VA-AKI组的特征差异。符合正态分布的计量资料以表示，2组比较采用独立样本t检验；非正态分布的计量资料以M（P₂₅，P₇₅）表示，2组比较采用Mann-Whitney U检验；计数资料以n（%）表示，2组比较采用χ²检验或Fisher确切概率法。

1.4.2 变量选择

缺失值使用R语言软件（4.3.3）随机森林MissForest程序包进行插补，纳入研究的变量缺失值均未超过5%。为避免各因素之间共线性问题，使用最小绝对收缩与选择算子（least absolute shrinkage and selection operator，LASSO）回归进行特征选择，重复此过程10 000次，在每次迭代中，随机抽取75%的训练样本，选择系数大于0的特征保存，然后统计每个特征被选中的频率，最终选取在多次迭代中出现频率5 000次以上的特征用于模型训练。

1.4.3 模型建立与验证

采用计算机随机分组方法将所有患者临床数据按照8 ∶ 2的比例分为训练集及测试集，在训练集中建立Logistic回归、随机森林、极端梯度提升法（extreme gradient boosting，XGBoost）及支持向量机（support vector machine，SVM）预测模型，使用5折交叉验证对模型进行参数调整[12]，使用准确率、精确率、召回率、F1值及受试者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线的曲线下面积（area under the curve，AUC）在测试集中评估模型的性能[13]。其中准确率为模型正确预测的样本数占总样本数的比例，准确率=（真正例+真负例）/总样本数；精确率为模型预测为正例的样本中，实际上为正例的比例，精确率=真正例/（真正例+假正例）；召回率为在所有实际正例中，模型成功识别的比例，召回率=真正例/（真正例+假负例）；F1值为精确率和召回率的调和平均数，F1值=2×精确率×召回率/（精确率+召回率）。绘制最小分裂深度分布图对变量在模型中的预测重要性进行可视化；绘制相关模型的各特征交互作用图，分析不同变量交互作用的重要性和出现频率，若交互作用的位置深度越小，则说明交互作用对模型的早期决策影响越大；选取交互作用影响较大的变量进一步分析，通过绘制热力图分析其交互作用对模型预测的影响。模型建立均使用R语言（4.3.3）软件进行。

2 结果

2.1 一般资料

共纳入305例使用万古霉素的老年患者，其中49例患者发生VA-AKI，发生率为16.07%，患者筛选及研究流程见图1。非VA-AKI组与VA-AKI组患者的CCI、糖尿病、肾脏疾病、呼吸衰竭、心功能不全、多脏器功能衰竭、机械通气、用药原因、用药天数、血药谷浓度、用药前SCr水平、尿素氮水平、降钙素原水平、用药后SCr水平等14个变量差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

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  图1 患者筛选及研究流程

  Figure 1.Patient screening and research flow chart

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  表格1 纳入患者基本资料 [M（P25，P75），x ± s，n（%）]

  Table 1.Basic characteristic of included patients [M (P25, P75), x ± s , n (%)]

  注：a包括发热、血流感染、中枢神经系统感染、消化系统感染、皮肤软组织感染、导管感染、腹腔感染；b包括白色念珠菌、热带念珠菌、粪肠球菌、嗜麦芽窄食单胞菌、光滑念珠菌、溶血葡萄球菌、烟曲霉菌、纹带棒状杆菌、表皮葡萄球菌、屎肠杆菌、科氏葡萄球菌解脲亚种、星座链球菌、铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯菌、草绿色链球菌、大肠埃希菌、肺炎链球菌、鹑鸡肠球菌。

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2.2 VA-AKI的危险因素筛选

每次随机抽取75%的训练样本进行10 000次LASSO回归筛选特征因素，单次LASSO回归特征筛选见图2。选择系数大于0的特征保存，最后采用多次筛选后出现率高的特征进行训练，在10 000次LASSO回归分析后，用药后SCr水平、呼吸衰竭、血药谷浓度时间、心功能不全、白蛋白水平、CRP水平、给药剂量出现次数在5  000次以上，将其确定为潜在危险因素。

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  图2 LASSO回归特征筛选

  Figure 2.LASSO regression feature screening

  注：A. LASSO回归的系数路径；B. LASSO回归交叉验证结果。

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2.3 模型的建立与评估

依据筛查出的潜在危险因素，通过训练集建立Logistic模型、随机森林模型、XGBoost模型及SVM模型，绘制各预测模型混淆矩阵（图3），分别绘制各模型在训练集及测试集预测老年患者VA-AKI的ROC曲线（图4、图5），通过对比训练集和测试集的ROC曲线检测过拟合风险。计算各模型在测试集中的评估指标，其中，SVM的精确度最高，XGBoost模型的准确率最高，随机森林模型的召回率、F1值在4个预测模型中均为最高，见表2。各预测模型在测试集中ROC曲线的AUC见图5，其中XGBoost模型的AUC值最低（0.78，图5-B），Logistic模型的AUC值为0.88（图5-A），SVM模型的AUC值为0.90（图5-D），随机森林模型的AUC值最高（0.91，图5-C）。虽然XGBoost模型的准确率最高，但是其ROC曲线、精确度等均不如随机森林模型，最终将随机森林模型确认为最优模型。在随机森林模型中，树的深度是一个重要的超参数，通常一个特征的深度越小，说明这个特征越重要。模型中的预测重要性排名依次为用药后SCr水平、CRP水平、白蛋白水平、呼吸衰竭、心功能不全、血药谷浓度时间、给药剂量，见图6。不同变量交互作用的重要性和出现频率见图7，CRP水平和用药后SCr水平的交互作用对模型的影响最大。选取交互作用影响较大的变量CRP水平和用药后SCr水平进行进一步分析对模型预测的影响，结果表明，当用药后SCr水平、CRP水平越高时，发生VA-AKI的概率越大，见图8。

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  图3 各模型混淆矩阵

  Figure 3.Confusion matrices of each model

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  表格2 各模型预测老年患者VA-AKI的效果评价

  Table 2.Evaluation of the effect of each model in predicting VA-AKI in elderly patients

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  图4 各模型预测老年患者VA-AKI的ROC曲线（训练集）

  Figure 4.Subject ROC curve of each model predicting VA-AKI in elderly patients (train set)

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  图5 各模型预测老年患者VA-AKI的ROC曲线（测试集）

  Figure 5.Subject ROC curve of each model predicting VA-AKI in elderly patients (test set)

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  图6 随机森林模型特征相对重要性示意图

  Figure 6.Schematic diagram of relative importance of features in the random forest model

  注：posterior creatinine. 用药后肌酐；respiratory weakness. 呼吸衰竭；trough concentration time. 血药谷浓度时间；cardiac insufficiency. 心功能不全；Alb. 白蛋白（albumin）；dosage. 剂量。

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  图7 随机森林模型各特征交互作用图

  Figure 7.Interactions graph of each feature in the random forest model

  注：posterior creatinine. 用药后肌酐；respiratory weakness. 呼吸衰竭；trough concentration time. 血药谷浓度时间；cardiac insufficiency. 心功能不全；Alb. 白蛋白（albumin）；dosage. 剂量。

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  图8 交互作用对预测结果影响热力图

  Figure 8.Heatmap of the influence of interaction on prediction results

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3 讨论

本研究结果显示，应用万古霉素的305例老年患者中，出现VA-AKI 49例，发生率为16.07%。为避免各因素之间共线性问题，变量筛选采用LASSO回归分析并重复10 000次，最终选取在多次迭代中出现频率5 000次以上的特征用于模型训练，即用药后SCr水平、CRP水平、白蛋白水平、呼吸衰竭、心功能不全、血药谷浓度时间、给药剂量7个变量作为机器学习模型的输入特征，确保纳入模型变量的简洁性和准确性。

在模型性能评估中，确定随机森林模型为最优模型。模型中的预测重要性排名依次为用药后SCr水平、CRP水平、白蛋白水平、呼吸衰竭、心功能不全、血药谷浓度时间、给药剂量。CRP和用药后SCr的交互作用对模型的影响最大。当用药后SCr水平、CRP水平越高时，发生VA-AKI的概率越大。

研究[14]显示，患者的体重、肾功能情况和联合用药等因素会影响万古霉素在体内的药动学参数，其中最重要的是患者的肾功能情况。临床主要通过SCr、血尿素氮、尿蛋白等指标观察并评估肾功能，本研究中AKI组用药后SCr水平显著高于非AKI组，用药后SCr水平是VA-AKI的独立危险因素。徐丽等[15]的研究表明，在大多数AKI患者发病过程和疾病发展中均伴有炎症反应的加重现象。而CRP作用机制主要通过促进受损肾组织纤维化、加重炎症程度及破坏受损肾小管上皮细胞增殖[16]。Pegues等[17]的研究表明，CRP水平较高会促进肾缺血再灌注损伤引起的AKI。因此，接受万古霉素治疗的患者应密切监测SCr及CRP水平变化。

Pan等[18]的研究显示，发生VA-AKI的患者血清白蛋白谷值显著低于未发生VA-AKI的患者，该研究首次证明较低的血清白蛋白谷值与VA-AKI存在显著相关性。然而，本研究结果显示，VA-AKI组和非VA-AKI组患者的白蛋白水平无显著差异，但VA-AKI组患者的白蛋白水平均值略高于非VA-AKI组，推测这一差异可能与本研究纳入的VA-AKI患者样本量较少有关，后续将进一步收集更多患者的病历资料，以完善该研究。此外，本研究结果显示，合并呼吸衰竭的患者发生VA-AKI的风险较高，与Liu等[19]的研究结论一致。同时，合并心功能不全也是老年患者发生VA-AKI的危险因素之一。国内一项前瞻性研究[20]发现，219例入住ICU的急性心功能不全患者中，并发AKI的发生率高达37.0%。血药谷浓度时间取决于药物的代谢速度与排泄速度，肾功能受损的患者药物达到稳定血药浓度的时间会延长。与肾功能正常的患者相比，建议对肾功能受损的患者推迟初始TDM的时间[1]。另外，随着万古霉素给药剂量的增加，患者的血清万古霉素谷浓度水平升高；血清万古霉素浓度越高，患者发生VA-AKI的可能性也会逐渐增加[21]。

本研究仍存在一定的局限性：①研究设计为回顾性病例对照研究，无法全面收集可能影响患者VA-AKI的所有因素，例如缺失了体重这一重要指标，导致无法计算肌肝清除率，可能影响本研究结果的准确性；②纳入的样本量相对较少，且未开展外部验证，因此未来有必要收集更多的样本量，并开展多中心研究对现有结论予以验证。

综上所述，用药后SCr水平、呼吸衰竭、血药谷浓度时间、心功能不全、白蛋白水平、CRP水平、给药剂量是影响患者VA-AKI的危险因素。随机森林模型预测老年患者VA-AKI发生风险的效能最优，可为老年患者万古霉素合理用药提供参考。为降低VA-AKI的发生风险，临床在使用万古霉素前，应充分评估患者是否存在诱发VA-AKI的相关危险因素；尤其针对老年患者，临床医师需加强与临床药师的协作，积极开展TDM，通过动态调整用药方案，降低VA-AKI的发生风险，保障患者用药安全。

利益冲突声明：作者声明本研究不存在任何经济或非经济利益冲突。

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