目的  系统评价血管内皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（VEGFR-TKI）肝毒性的风险。

方法  计算机检索PubMed、Embase、CENTRAL、CNKI、WanFang Data和SinoMed数据库，搜集VEGFR-TKI相关肝毒性的随机对照试验（RCT），检索时限均从建库至2024年2月28日。由2名研究者独立筛选文献、提取资料并评价纳入研究的偏倚风险。采用Stata 15.0软件进行网状Meta分析。

结果  共纳入32个RCT，涉及9 种VEGFR-TKI，包括12 949例患者。网状Meta分析结果显示，与安慰剂相比，除安罗替尼致丙氨酸转氨酶（ALT）升高的风险未显著增加，安罗替尼、凡德他尼致天冬氨酸转氨酶（AST）升高的风险未显著增加，安罗替尼、凡德他尼、索拉非尼、仑伐替尼致总胆红素（TBIL）升高的风险未显著增加外，其余VEGFR-TKI致ALT、AST、TBIL升高的风险均有显著增加；与安慰剂相比，培唑帕尼、阿帕替尼致严重级别ALT升高的风险显著增加，培唑帕尼、阿帕替尼、舒尼替尼、索拉非尼、卡博替尼致严重级别AST升高的风险显著增加，瑞戈非尼致严重级别TBIL升高的风险显著增加。

结论  VEGFR-TKI可增加患者肝毒性的发生风险，不同VEGFR-TKI引发各指标升高的风险不同。

血管内皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（vascular endothelial growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor，VEGFR-TKI）是一类与酪氨酸激酶竞争性结合，阻断分子内酪氨酸激酶的磷酸化，从而抑制肿瘤新生血管生成的小分子药物。临床研究[1-3]显示，VEGFR-TKI在肾癌、肝癌和肺癌等多种实体瘤治疗方面疗效显著，成为近几年抗肿瘤药物的研究热点之一。随着VEGFR-TKI的广泛使用，相关不良反应的报道也逐渐增多。Lee等[4]的研究显示，在接受VEGFR-TKI治疗的患者中，不良事件的发生率超过50%，严重不良事件发生率超过30%。VEGFR-TKI所致的肝毒性可导致患者用药剂量调整或暂停使用[5]。已有1例接受培唑帕尼治疗晚期肾癌患者出现重度肝损伤的文献病例报道[6]，也有关于瑞戈非尼[7]、舒尼替尼[8]、索拉非尼[9]导致致命性肝衰竭的案例报道。培唑帕尼、瑞格非尼、舒尼替尼、索拉非尼4种VEGFR-TKI具有严重及致死性肝毒性的潜在风险，被美国食品药品管理局要求在说明书中添加黑框警告[10]。因此，肝毒性是VEGFR-TKI临床应用中面临的问题之一，需要临床医生引起重视。相关VEGFR-TKI肝毒性的临床试验较少，不同VEGFR-TKI之间肝毒性比较的临床试验甚少，导致评价VEGFR-TKI肝毒性风险可能存在局限性。目前VEGFR-TKI肝毒性风险网状Meta分析的研究较少，且缺乏对国产药物阿帕替尼和安罗替尼肝毒性风险的分析。因此，本研究采用网状Meta分析的方法，纳入最新数据，对不同VEGFR-TKI的肝毒性风险进行综合评价和排序，为临床安全用药提供参考。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 研究类型

随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）。

1.1.2 研究对象

确诊实体肿瘤或血液恶性肿瘤，年龄＞18岁。

1.1.3 干预措施

试验组和对照组使用不同的VEGFR-TKI类药物，或对照组给予安慰剂。

1.1.4 结局指标

结局指标至少包括以下1个指标：①丙氨酸转氨酶（alanine aminotransferase，ALT）升高发生率，ALT升高定义为＞1倍正常值上限（ULN）[11]；②天冬氨酸转氨酶（aspartate aminotransferase，AST）升高发生率，AST升高定义为＞1倍ULN[11]；③血清总胆红素（total bilirubin，TBIL）升高发生率，TBIL升高定义为＞1倍ULN[11]；④ 严重级别ALT升高发生率，严重级别ALT升高定义为＞5倍ULN[11]；⑤严重级别AST水平升高发生率，严重级别AST升高定义为＞5倍ULN[11]；⑥严重级别TBIL升高发生率，严重级别TBIL升高定义为＞3倍ULN[11]。

1.1.5 排除标准

研究涉及以下任一项即可排除：①在任何组中包含化疗治疗的研究；②无可用的结局指标数据；③重复发表的文献；④无法获得全文的研究。

1.2 文献检索策略

计算机检索 PubMed、CENTRAL、Embase、CNKI、WanFang Data和SinoMed数据库，搜集VEGFR-TKI相关肝毒性的RCT，检索时限均从建库至2024年2月28日。同时检索纳入研究的参考文献。采用主题词结合自由词的检索策略。中文检索词包括：阿帕替尼、安罗替尼、卡博替尼、仑伐替尼、培唑帕尼、瑞戈非尼、索拉非尼、舒尼替尼、凡德他尼、随机对照。英文检索词包括：apatinib、anlotinib、cabozantinib、lenvatinib、pazopanib、regorafenib、sorafenib、sunitinib、vandetanib、vascular endothelial growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor、randomized controlled trial。以PubMed数据库为例，具体检索策见框1。

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  框图1 PubMed检索策略

  Box 1.Search strategy in PubMed

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1.3 文献筛选与资料提取

由2名研究员独立筛选文献、提取资料并交叉核对，如遇到分歧，由第3名研究员协助解决。将文献检索结果合并后导入Endnote软件，剔除重复文献，阅读文题和摘要排除明显不相关的文献后，进一步阅读全文，以确定最终是否纳入。资料提取内容主要包括：①纳入研究的基本信息，如第一作者名字、发表年份、试验分期；②研究对象的基线特征，如样本量、年龄、肿瘤类型；③干预措施，如试验组及对照组用药信息；④偏倚风险评价的关键要素；⑤所关注的结局指标和结果测量数据。

1.4 纳入研究的偏倚风险评价

由 2 名研究者独立评价纳入研究的偏倚风险，使用Cochrane手册5.1.0推荐的RCT偏倚风险评估工具[12]进行偏倚风险评价。评价的内容包括：随机序列生成、分配隐藏、对患者及试验人员实施盲法、对结局评估者实施盲法、结果数据不完整、选择性报告及其他偏倚。

1.5 统计学分析

采用Stata 15.0软件制作网状图，基于频率学理论进行网状Meta分析[13]。二分类变量采用相对危险度（relative risk，RR）作为效应分析统计量，并提供其95%置信区间（confidence interval，CI）。采用节点分析法，检测网络整体的不一致性，P＞0.05表示网络整体是一致的。当无闭合环时，不需要进行一致性检测。根据联赛表对各种干预措施之间比较进行分析。采用累积排序概率曲线下面积（surface under the cumulative ranking curve，SUCRA）对多种干预措施的效果进行排序 [14]，SUCRA 越小表示发生风险越高。比较-校正漏斗图显示各项研究效应值的分布情况，判断各项研究是否存在异质性，识别发表偏倚或小样本研究效应。

2 结果

2.1 文献筛选流程及结果

初检共获得相关文献9 837篇，经逐层筛选后，最终纳入32篇文献。文献检索流程及结果见图1。

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  图1 文献筛选流程图及结果

  Figure 1.Flow chart of study selection and result

  注：a 所检索的数据库及检出文献如下：PubMed（n=1 914）、Embase（n=2 502）、CENTRAL（n=2 914）、CNKI（n=140）、WanFang Data（n=2 095）、SinoMed（n=272）。

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2.2 纳入研究的基本特征及偏倚风险评价结果

29项研究为VEGFR-TKI药物 vs. 安慰剂，其中试验组患者使用阿帕替尼3项，安罗替尼3 项，卡博替尼2项，舒尼替尼 1 项，瑞戈非尼6项，培唑帕尼6项，凡德他尼2项，索拉非尼6项。其余3项研究为培唑帕尼 vs. 舒尼替尼，仑伐替尼 vs. 索拉非尼，索拉非尼 vs. 舒尼替尼，纳入研究的基本特征见表1。纳入的32项研究中，15项研究[15, 21-22, 24-25, 30-36, 39, 41, 45]仅提及“随机”未描述具体的随机方法；对于参与者设盲，14项研究[15, 19, 24-26, 29-33, 35-36, 39, 45]未提及，4项研究[21-22, 34, 37]未采取；对于结果评估者设盲，11项研究[15, 19, 24-26, 29, 32-33, 35-36, 39]未提及，7项研究[21-22, 30-31, 34, 37, 45]未采取；对于完整性报告和选择性偏倚，2项研究[16, 28]不清楚，2项研究[19, 35]存在高风险。纳入研究的偏倚风险评价结果见图2。

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  表格1 纳入研究的基本特征

  Table 1.Basic characteristics of included studies

  注：T. 试验组；C. 对照组；GIST. 胃或胃食管交界癌；HCC. 肝细胞癌；SCLC. 小细胞肺癌；RAIRDTC. 放射性碘难治性分化型甲状腺癌；MTC. 髓质甲状腺癌；Chordoma. 脊索瘤；mCRC. 转移性结直肠癌；STSs. 软组织肉瘤；RCC. 肾癌；OC. 卵巢癌；PC. 前列腺癌；DT. 硬纤维瘤；AML. 急性髓性白血病；①ALT水平升高；②严重级别ALT升高；③AST水平升高；④严重级别AST水平升高；⑤TBIL水平升高；⑥严重级别TBIL升高；阿帕替尼、卡博替尼、培唑帕尼、凡德他尼、索拉非尼. 每天服用；安罗替尼. 服用2周，停1周；舒尼替尼. 治疗4周，停2周；瑞戈非尼. 服用3周，停1周。

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  图2 纳入研究的偏倚风险评价结果

  Figure 2.The result of bias risk assessment of included studies

  注：a. 纳入研究的偏倚风险评估结果；b. 纳入研究的偏倚风险评价总体结果。

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2.3 网状Meta分析结果

2.3.1 结局指标网络证据图及全局不一致性检验

纳入研究的网络证据见图3。图中圆点表示一种干预措施，两个圆点之间的直线表示两个治疗措施的直接比较；直线的粗细表示两者直接研究的数目。

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  图3 纳入研究的证据网络图

  Figure 3.Network diagram of included studies

  注：A. ALT升高；B. AST升高；C. TBIL升高；D. 严重级别ALT升高；E. 严重级别AST升高；F. 严重级别TBIL升高。

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ALT升高发生率及严重级别ALT升高发生率的网状证据图不存在闭环结构，无需进行全局不一致性检验。AST升高发生率（P=0.461）、TBIL升高发生率（P=0.663）、严重级别AST升高发生率（P=0.751）、严重级别TBIL升高发生率（P=0.600）的全局不一致性检验的P值均大于0.05，表明呈较好的一致性。

2.3.2 ALT升高发生率

共纳入25项研究[15-20, 22, 25, 27-28, 30-36, 38-39, 41-46]。网状Meta分析结果显示，与安慰剂相比，仅安罗替尼致ALT升高的风险未显著增加[RR=2.33，95%CI（0.92，5.86）]，其余VEGFR-TKI致ALT升高的风险显著增加，见图4。培唑帕尼致ALT升高的风险显著高于索拉非尼[RR=1.95，95%CI（1.06，3.60）]。SUCRA概率排序结果显示，ALT升高风险最高的是卡博替尼，最低的是索拉非尼，见表2。

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  图4 ALT升高发生率的网状Meta分析结果[RR（95%CI）]

  Figure 4.Network Meta-analysis results on the incidence of ALT elevation [RR (95%CI)]

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2.3.3 AST升高发生率

共纳入26项研究[15-20, 22, 25, 27-38, 40-41, 43-46]。网状Meta分析结果显示，与安慰剂相比，凡德他尼[ RR=0.73，95%CI（0.33，1.63）]及安罗替尼[RR=2.03，95%CI（0.88，4.66）]致AST升高的风险未显著增加，其余VEGFR-TKI致ALT升高的风险显著增加。索拉非尼[RR=3.77，95%CI（1.52，9.36）]、舒尼替尼[RR=3.93，95%CI（1.51，10.24）]、培唑帕尼[RR=4.56，95%CI（1.91，10.89）]、瑞戈非尼[RR=2.95，95%CI（1.13，7.67）]、卡博替尼[RR=5.92，95CI（1.64，21.32）]、阿帕替尼[RR= 3.64，95%CI（1.39，9.56）]致ALT升高的风险显著高于凡德他尼，见图5。SUCRA概率排序结果显示，AST升高风险最高的是卡博替尼，最低的是凡德他尼，见表2。

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  图5 AST升高发生率的网状Meta分析结果[RR（95%CI）]

  Figure 5.Network Meta-analysis results on the incidence of AST elevation [RR (95%CI)]

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2.3.4 TBIL升高发生率

共纳入19项研究[16-20, 23-28, 32, 34-37, 39, 41-42]。网状Meta分析结果显示，与安慰剂相比，培唑帕尼[RR=3.21，95%CI（2.27，4.54）]、瑞戈非尼[RR=4.94，95%CI（3.12，7.81）]、舒尼替尼[RR=2.33，95%CI（1.61，3.37）]、阿帕替尼[RR=2.41，95%CI（1.57，3.71）]致TBIL升高的风险显著增加，其余VEGFR-TKI致TBIL升高的风险未显著增加。阿帕替尼[RR=2.58，95%CI（1.15，5.79）]、舒尼替尼[RR=2.49，95%CI（1.14，5.41）]、瑞戈非尼[RR=5.28，95%CI（2.32，12.02）]、培唑帕尼[RR=3.43，95%CI（1.59，7.38）]致TBIL升高的风险显著高于索拉非尼。瑞戈非尼[RR=4.69，95%CI（1.94，11.33）]、培唑帕尼[RR=3.05，95%CI（1.33，6.98）]致TBIL升高的风险显著高于仑伐替尼。舒尼替尼致TBIL升高的风险显著低于培唑帕尼[RR=0.73，95%CI（0.61，0.86）]。阿帕替尼[RR=0.49，95%CI（0.26，0.92）]、舒尼替尼[RR=0.47，95%CI（0.26，0.85）]致TBIL升高的风险显著低于瑞戈非尼，见图6。SUCRA概率排序结果显示，TBIL升高风险最高的是瑞戈非尼，最低的是索拉非尼，见表2。

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  图6 TBIL升高发生率的网状Meta分析结果[RR（95%CI）]

  Figure 6.Network Meta-analysis results of incidence of TBIL elevation [RR (95%CI)]

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2.3.5 严重级别ALT升高发生率

共纳入23项研究[15-20, 22, 25, 27-28, 30-34, 36, 38-39, 41-46]。网状Meta分析结果显示，与安慰剂相比，培唑帕尼[RR=8.58，95%CI（3.73，19.74）]、阿帕替尼[RR=4.49，95%CI（1.08，18.69）]致严重级别ALT升高的风险显著增加。培唑帕尼致严重级别ALT升高的风险显著高于索拉非尼[RR=4.77，95%CI（1.42，16.08）]、舒尼替尼[RR=4.52，95%CI（1.35，15.13）]。安罗替尼致严重级别ALT升高的风险显著低于培唑帕尼[RR=0.05，95%CI（0.00，0.64）]，见图7。SUCRA概率排序结果显示，严重级别ALT升高风险最高的是培唑帕尼，最低的是安罗替尼，见表2。

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  图7 严重级别ALT升高发生率的网状Meta分析结果[RR（95%CI）]

  Figure 7.Network Meta-analysis results of incidence of high-grade ALT elevation [RR (95%CI)]

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2.3.6 严重级别AST升高发生率

共纳入26项研究[15-22, 25, 27-34, 36-38, 40-41, 43-46]。网状Meta分析结果显示，与安慰剂相比，舒尼替尼[RR=2.88，95%CI（1.20，4.34）]，索拉非尼[RR=2.40，95%CI（1.31，4.39）]，培唑帕尼[RR=10.01，95%CI（5.15，19.49）]，卡博替尼[RR=1.90，95%CI（1.11，3.26）]，阿帕替尼[RR=2.75，95%CI（1.33，5.69）]致严重级别AST升高的风险显著增；培唑帕尼致严重级别AST的风险显著高于仑伐替尼[RR=6.62，95%CI（3.09，14.16）]、索拉非尼[RR=4.17，95%CI（2.34，7.43）]、舒尼替尼[RR=4.39，95%CI（2.67，7.22）]。瑞戈非尼[RR=0.13，95%CI（0.05，0.34）]、卡博替尼[RR=0.19，95%CI（0.08，0.45）]、安罗替尼[RR=0.07，95%CI（0.01，0.64）]、阿帕替尼[RR= 0.27，95%CI（0.10，0.74）]致严重级别AST升高的风险显著低于培唑帕尼，见图8。SUCRA概率排序结果显示，严重级别AST升高风险最高的培唑帕尼，最低的是凡德他尼，见表2。

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  图8 严重级别AST升高发生率的网状Meta分析结果[RR（95%CI）]

  Figure 8.Network meta-analysis results on the incidence of severe AST elevation [RR (95%CI)]

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2.3.7 严重级别TBIL升高发生率

共纳入15项研究[16-20, 23-28, 32, 34, 36-37, 39, 41-42]。网状Meta分析结果显示，与安慰剂相比，仅瑞戈非尼[RR=3.02，95%CI（1.35，6.74）]致严重级别TBIL升高的风险显著增加，见图9。SUCRA概率排序结果显示，严重级别TBIL升高风险最高的是凡德他尼，最低的是索拉非尼，见表2。

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  图9 严重级别TBIL升高发生率的网状Meta分析结果[RR（95%CI）]

  Figure 9.Network meta-analysis results of incidence of high-grade TBIL elevation [RR (95%CI)]

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  表格2 多种干预措施的效果排序

  Table 2.Ranking of multiple intervention measures

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2.4 比较-校正漏斗图

比较-校正漏斗图中，关于ALT和AST升高发生率的研究中，均有一个研究点位于漏斗外部；其余研究在漏斗图中的分布大致对称，提示研究没有其他偏倚或者发表偏倚，见图10。

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  图10 比较-校正漏斗图

  Figure 10.The comparison-correction funnel plot

  注：A. ALT升高；B. AST升高；C. TBIL升高；D. 严重级别ALT升高；E. 严重级别AST升高；F. 严重级别TBIL升高；P. 安慰剂；AP. 阿帕替尼；AN. 安罗替尼；CA. 卡博替尼；RE. 瑞戈非尼；PA. 培唑帕尼；SO. 索拉非尼；SU. 舒尼替尼；LE. 仑伐替尼；VA. 凡德他尼。

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3 讨论

本研究较全面地对VEGFR-TKI的肝毒性风险进行系统评价及网状Meta分析，纳入32个RCT，涉及9种VEGFR-TKI。在临床试验中，23%~50%的患者发生以ALT和/或AST异常为特征的肝损伤[47]。药物肝毒性的早期实验室生化指标特征为ALT、AST、TBIL升高[48]。本研究结果显示，与安慰剂相比，除安罗替尼致ALT升高的风险未显著增加，安罗替尼、凡德他尼致AST升高的风险未显著增加，安罗替尼、凡德他尼、索拉非尼、仑伐替尼致TBIL升高的风险未显著增加外，其余VEGFR-TKI致ALT、AST、TBIL升高的风险均显著增加。在严重不良反应级别中，与安慰剂相比，培唑帕尼、阿帕替尼致严重级别ALT升高的风险显著增加，培唑帕尼、阿帕替尼、舒尼替尼、索拉非尼、卡博替尼致严重级别AST升高的风险显著增加，瑞戈非尼致严重级别TBIL升高的风险显著增加。由此，推测VEGFR-TKI会增加肝毒性的发生风险，与Ghatalia等[49]基于VEGFR-TKI组与非VEGFR-TKI组作比较的研究结果相似。等级概率排序提示，卡博替尼致ALT、AST升高的风险最高，培唑帕尼致严重级别ALT、AST升高的风险最高，与Shah等[47]的研究相符，卡博替尼致ALT/AST升高的发生率最高为86%，培唑帕尼致严重级别ALT/AST升高的发生率最高为7%~12%。由此推测，不同VEGFR-TKI类药物的肝毒性风险不同。

VEGFR-TKI肝毒性的确切机制尚不清楚。有研究[50]表明，信号转导通路的调节与肝毒性的发生有关，如阿帕替尼调节Wnt信号通路和氧化应激信号通路来诱导肝毒性的发生。培唑帕尼和舒尼替尼经过P450 CYP3A4酶系代谢，形成具有醛样结构的反应代谢物，被认为是导致严重肝毒性的物质来源[51-52]。培唑帕尼在治疗期间ALT升高与代谢酶的基因多态性有关[53]。此外，肝毒性的机制，还与免疫介导、线粒体功能有关[54]。

本研究存在一定的局限性：①评估肝毒性的相关指标除AST、ALT、TBIL外，还有碱性磷酸酶、白蛋白、γ-谷氨酰转移酶、凝血指标等，仅有少数试验报道后者，故未能进行合并分析；②不同VEGFR-TKI类药物间直接比较的试验较少，几项试验样本量较小，可能存在小样本研究效应，导致研究可能存在发表偏倚；③基于临床研究的汇总数据，未能获取每例患者在使用药物前肝功能的基线水平，可能影响肝毒性发生率与严重程度结果的可靠性；④部分研究地域局限于我国进行，种族以亚洲人群为主，未能考虑潜在的地域、种族差异引起的影响。

综上所述，VEGFR-TKI肝毒性的发生风险较高。患者在接受VEGFR-TKI治疗时，需要关注相关肝功能的指标，早期识别肝毒性的发生。

1.Rathmell WK, Rumble RB, Veldhuizen PJ, et al. Management of metastatic clear cell renal cell carcinoma: ASCO guideline[J]. J Clin Oncol, 2022, 40(25): 2957-2995. DOI: 10.1200/JCO.22.00868.

2.Qin SK, Chan SL, Gu SZ, et al. Camrelizumab plus rivoceranib versus sorafenib as first-line therapy for unresectable hepatocellular carcinoma (CARES-310): a randomised, open-label, international phase 3 study[J]. Lancet, 2023, 402(10408): 1133-1146. DOI: 10.1016/S0140-6736(23)00961-3.

3.Marco S, Tomasini P, Greillier L, et al. Anti-angiogenic factors in thoracic oncology: successes, failures and prospects[J]. Rev Mal Respir, 2011, 28(10): 1216-1229. DOI: 10.1016/j.rmr.2011.04.014.

4.Lee N, Lee JL, Lee J. Analysis of anti-angiogenesis-related adverse events associated with vascular endothelial growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitors (VEGFR-TKIs) in patients with metastatic renal cell carcinoma[J]. Target Oncol, 2023, 18(2): 247-255. DOI: 10.1007/s11523-023-00951-z.

5.Eder JP, Shapiro GI, Appleman L, et al. A phase I study of foretinib, a multi-targeted inhibitor of c-Met and vascular endothelial growth factor receptor 2[J]. Clin Cancer Res, 2010, 16(13): 3507-3516. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-10-0574.

6.王直滔, 何玲芳, 楼永海, 1例培唑帕尼片致重度肝损伤的病例分析与药学监护[J]. 药物流行病学杂志, 2023, 32(1): 116-120. [Wang ZT, He LF, Lou YH. Pharmaceutical care and individualized selection of liver protective drugs in a case of severe liver injury caused by pezopanib tablets[J]. Chinese Journal of Pharmacoepidemiology, 2023, 32(1): 116-120.] DOI: 10.19960/j.issn.1005-0698.202301018.

7.Mir O, Brodowicz T, Italiano A, et al. Safety and efficacy of regorafenib in patients with advanced soft tissue sarcoma (REGOSARC): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 2 trial[J]. Lancet Oncol, 2016, 17(12): 1732-1742. DOI: 10.1016/S1470-2045(16)30507-1.

8.Zhao B, Zhao H, Zhao J. Risk of fatal adverse events in cancer patients treated with sunitinib[J]. Crit Rev Oncol Hematol, 2019, 137: 115-122. DOI: 10.1016/j.critrevonc.2019.03.007.

9.Fairfax P, Pratap S, Roberts ISD, et al. Fatal case of sorafenib-associated idiosyncratic hepatotoxicity in the adjuvant treatment of a patient with renal cell carcinoma[J]. BMC Cancer, 2012, 12: 590. DOI: 10.1186/1471-2407-12-590.

10.Karczmarek-Borowska B, Sałek-Zań A. Hepatotoxicity of molecular targeted therapy[J]. Contemp Oncol (Pozn), 2015, 19(2): 87-92. DOI: 10.5114/wo.2014.43495.

11.US Department of Health and Human Services, National Institutes of Health, National Cancer Institute. Common terminology criteria for adverse events (CTCAE) Version 4.0[EB/OL]. (2010-06-14) [2022-08-01].https://evs.nci.nih.gov/ftp1/CTCAE/CTCAE_4.03/CTCAE_4.03_2010-06-14_QuickReference_5x7.pdf.

12.Cumpston M, Li T, Page MJ, et al. Updated guidance for trusted systematic reviews: a new edition of the Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions[J]. Cochrane Database Syst Rev, 2019, 10(10): ED000142. DOI: 10.1002/14651858.ED000142.

13.Shim S, Yoon BH, Shin IS, et al. Network Meta-analysis: application and practice using Stata[J]. Epidemiol Health, 2017, 39: e2017047. DOI: 10.4178/epih.e2017047.

14.Cote MP, Lubowitz JH, Brand JC, et al. Understanding network Meta-analysis (NMA) conclusions requires scrutiny of methods and results: introduction to NMA and the geometry of evidence[J]. Arthroscopy, 2021, 37(7): 2013-2016. DOI: 10.1016/j.arthro.2021.04.070.

15.Kang YK, Ryu MH, Bartolomeo MD, et al. Rivoceranib, a VEGFR-2 inhibitor, monotherapy in previously treated patients with advanced or metastatic gastric or gastroesophageal junction cancer (ANGEL study): an international, randomized, placebo-controlled, phase 3 trial[J]. Gastric Cancer, 2024, 27(2): 375-386. DOI: 10.1007/s10120-023-01455-5.

16.Lin Y, Qin SK, Li ZY, et al. Apatinib vs placebo in patients with locally advanced or metastatic, radioactive iodine–refractory differentiated thyroid cancer the REALITY randomized clinical trial[J]. JAMA Oncol, 2022, 8(2): 242-250. DOI: 10.1001/jamaoncol.2021.6268.

17.Qin SK, Li Q, Gu SZ, et al. Apatinib as second-line or later therapy in patients with advanced hepatocellular carcinoma (AHELP): a multicentre, double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 3 trial[J]. Lancet Gastroenterol Hepatol, 2021, 6(7): S59-S68. DOI: 10.1016/S2468-1253(21)00109-6.

18.Cheng Y, Wang QM, Li K, et al. Third-line or above anlotinib in relapsed and refractory small cell lung cancer patients with brain metastases: a post hoc analysis of ALTER1202, a randomized, double-blind phase 2 study[J]. Cancer Innov, 2023. 2(3): 181-190. DOI: 10.1002/cai2.43.

19.Chi YHB, Zheng XQ, Zhang Y, et al. Anlotinib in locally advanced or metastatic radioiodine-refractory differentiated thyroid carcinoma: a randomized, double-blind, multicenter phase Ⅱ trial[J]. Clin Cancer Res, 2023, 29(20): 4047-4056. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-22-3406.

20.Zhao JZ, Chi YHB, Hu CX, et al. Anlotinib in patients with medullary thyroid carcinoma with negative prognostic factors: a sub-analysis based on the ALTER01031 study[J]. Front Oncol, 2022, 12: 852032. DOI: 10.3389/fonc.2022.852032.

21.Kelley RK, Miksad R, Cicin I, et al. Efficacy and safety of cabozantinib for patients with advanced hepatocellular carcinoma based on albumin-bilirubin grade[J]. British J Cancer, 2022, 126(4): 569-575. DOI: 10.1038/s41416-021-01532-5.

22.Schlumberger M, Elisei R, Müller S, et al. Overall survival analysis of EXAM, a phase III trial of cabozantinib in patients with radiographically progressive medullary thyroid carcinoma[J]. Ann Oncology, 2017, 28(11): 2813-2819. DOI: 10.1093/annonc/mdx479.

23.Goodman VL, Rock EP, Dagher R, et al. Approval summary: sunitinib for the treatment of imatinib refractory or intolerant gastrointestinal stromal tumors and advanced renal cell carcinoma[J].Clin Cancer Res, 2007, 13(5): 1367-1373. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-06-2328.

24.Cesne AL, Chevreau C, Perrin C, et al. Regorafenib in patients with relapsed advanced or metastatic chordoma: results of a non-comparative, randomised, double-blind, placebo-controlled, multicentre phase II study[J]. ESMO Open, 2023, 8(3): 1-8. DOI: 10.1016/j.esmoop.2023.101569.

25.Xu JM, Xu RH, Qin SK, et al. Regorafenib in Chinese patients with metastatic colorectal cancer: subgroup analysis of the phase 3 CONCUR trial[J]. J Gastroenterol Hepatol, 2020, 35(8): 1307-1316. DOI: 10.1111/jgh.14974.

26.Penel N, Mir O, Wallet J, et al. A double-blind placebo-controlled randomized phase II trial assessing the activity and safety of regorafenib in non-adipocytic sarcoma patients previously treated with both chemotherapy and pazopanib[J]. Eur J Cancer, 2020, 126: 45-55. DOI: 10.1016/j.ejca.2019.12.001.

27.Bruix J, Qin S K, Merle P, et al. Regorafenib for patients with hepatocellular carcinoma who progressed on sorafenib treatment (RESORCE): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial[J]. Lancet, 2017, 389(10064): 56-66. DOI: 10.1016/S0140-6736(16)32453-9.

28.Li J, Qin SK, Xu RH, et al. Regorafenib plus best supportive care versus placebo plus best supportive care in Asian patients with previously treated metastatic colorectal cancer (CONCUR): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial[J]. Lancet Oncol, 2015, 16(6): 619‐629. DOI: 10.1016/S1470-2045(15)70156-7.

29.Komatsu Y, Doi T, Sawaki A, et al. Regorafenib for advanced gastrointestinal stromal tumors following imatinib and sunitinib treatment: a subgroup analysis evaluating Japanese patients in the phase III GRID trial[J]. Int J Clin Oncol, 2015, 20(5): 905-912. DOI: 10.1007/s10147-015-0790-y.

30.Sun JM, Lee KH, Kim BS, et al. Pazopanib maintenance after first-line etoposide and platinum chemotherapy in patients with extensive disease small-cell lung cancer: a multicentre, randomised, placebo-controlled phase Ⅱ study (KCSG-LU12-07)[J]. Br J Cancer, 2018, 118(5): 648-653. DOI: 10.1038/bjc.2017.465.

31.Motzer RJ, Haas NB, Donskov F, et al. Randomized phase Ⅲ trial of adjuvant pazopanib versus placebo after nephrectomy in patients with localized or locally advanced renal cell carcinoma[J]. J Clin Oncol, 2017, 35(35): 3916-3923. DOI: 10.1200/JCO.2017.73.5324.

32.Kawai A, Araki N, Hiraga H, et al. A randomized, double-blind, placebo-controlled, phase III study of pazopanib in patients with soft tissue sarcoma: results from the Japanese subgroup[J]. Jpn J Clin Oncol, 2016, 46(3): 248-253. DOI: 10.1093/jjco/hyv184.

33.Bois A, Floquet A, Kim J W, et al. Incorporation of pazopanib in maintenance therapy of ovarian cancer[J]. J Clin Oncol, 2014, 32(30): 3374-3382. DOI: 10.1200/JCO.2014.55.7348.

34.Motzer RJ, Hutson TE, Cella D, et al. Pazopanib versus sunitinib in metastatic renal-cell carcinoma[J]. N Engl J Med, 2013, 369(8): 722-731. DOI: 10.1056/NEJMoa1303989.

35.Graaf WT, Blay JY, Chawla SP, et al. Pazopanib for metastatic soft-tissue sarcoma (PALETTE): a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial[J]. Lancet, 2012, 379(9829): 1879-1886. DOI: 10.1016/S0140-6736(12)60651-5.

36.Sternberg CN, Davis ID, Mardiak J, et al. Pazopanib in locally advanced or metastatic renal cell carcinoma: results of a randomized phase III trial[J]. J Clin Oncol, 2010, 28(6): 1061-1068. DOI: 10.1200/JCO.2009.23.9764.

37.Kudo M, Finn RS, Qin SK, et al. Lenvatinib versus sorafenib in first-line treatment of patients with unresectable hepatocellular carcinoma: a randomised phase 3 non-inferiority trial[J]. Lancet, 2018, 391(10126): 1163-1173. DOI: 10.1016/S0140-6736(18)30207-1.

38.Thornton K, Kim G, Maher VE, et al. Vandetanib for the treatment of symptomatic or progressive medullary thyroid cancer in patients with unresectable locally advanced or metastatic disease: U.S. Food and Drug Administration drug approval summary[J]. Clin Cancer Res, 2012, 18(14): 3722-3730. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-12-0411.

39.Arnold AM, Seymour L, Smylie M, et al. Phase II study of vandetanib or placebo in small-cell lung cancer patients after complete or partial response to induction chemotherapy with or without radiation therapy: National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group Study BR.20[J]. J Clin Oncol, 2007, 25(27): 4278-4284. DOI: 10.1200/JCO.2007.12.3083.

40.Cheng AL, Kang YK, Lin DY, et al. Sunitinib versus sorafenib in advanced hepatocellular cancer: results of a randomized phase III trial[J]. J Clin Oncol, 2013, 31(32): 4067-4075. DOI: 10.1200/JCO.2012.45.8372.

41.Gounder MM, Mahoney MR, Tine B, et al. Sorafenib for advanced and refractory desmoid tumors[J]. N Engl J Med, 2018, 379(25): 2417-2428. DOI: 10.1056/NEJMoa1805052.

42.Sun L, Roberts AW, Anstee NS, et al. Sorafenib plus intensive chemotherapy in newly diagnosed FLT3-ITD AML: a randomized, placebo-controlled study by the ALLG[J]. Blood, 2023, 142(23): 1960-1971. DOI: 10.1182/blood.2023020301.

43.Brose MS, Nutting CM, Jarzab B, et al. Sorafenib in radioactive iodine-refractory, locally advanced or metastatic differentiated thyroid cancer: a randomised, double-blind, phase 3 trial[J]. Lancet, 2014, 384(9940): 319-328. DOI: 10.1016/S0140-6736(14)60421-9.

44.Bruix J, Takayama T, Mazzaferro V, et al. Adjuvant sorafenib for hepatocellular carcinoma after resection or ablation (STORM): a phase 3, randomised, double-blind, placebo-controlled trial[J]. Lancet Oncol, 2015. 16(13): 1344-1354. DOI: 10.1016/S1470-2045(15)00198-9.

45.Kudo M, Imanaka K, Chida N, et al. Phase III study of sorafenib after transarterial chemoembolisation in Japanese and Korean patients with unresectable hepatocellular carcinoma[J]. Eur J Cancer, 2011, 47(14): 2117-2127. DOI: 10.1016/j.ejca.2011.05.007.

46.Herzog TJ, Scambia G, Kim BG, et al. A randomized phase Ⅱ trial of maintenance therapy with sorafenib in front-line ovarian carcinoma[J]. Gynecol Oncol, 2013, 130(1): 25-30. DOI: 10.1016/j.ygyno.2013.04.011.

47.Shah RR, Morganroth J, Shah DR. Hepatotoxicity of tyrosine kinase inhibitors: clinical and regulatory perspectives[J]. Drug Saf, 2013, 36(7): 491-503. DOI: 10.1007/s40264-013-0048-4.

48.Zheng LW, Hui L, Shu Y, et al. A clinical-pathological analysis of drug-induced hepatic injury after liver transplantation[J]. Transplant Proc, 2007, 39(10): 3287-3291. DOI: 10.1016/j.transproceed.2007.08.096.

49.Ghatalia P, Je YJ, Mouallem M, et al. Hepatotoxicity with vascular endothelial growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors: a Meta-analysis of randomized clinical trials[J].Crit Rev Oncol Hematol, 2015, 93(3): 257-276. DOI: 10.1016/j.critrevonc.2014.11.006.

50.Huang L, Wang ZP, Liu J P, et al. Apatinib induces zebrafish hepatotoxicity by inhibiting Wnt ignaling and accumulation of oxidative stress[J]. Environ Toxicol, 2023, 38(11): 2679-2690. DOI: 10.1002/tox.23902.

51.Paludetto MN, Stigliani JL, Robert A, et al. Involvement of pazopanib and sunitinib aldehyde reactive metabolites in toxicity and drug-drug interactions in vitro and in patient samples[J]. Chem Res Toxicol, 2020, 33(1): 181-190. DOI: 10.1021/acs.chemrestox.9b00205.

52.Paludetto MN, Bijani C, Puisset F, et al. Metalloporphyrin-catalyzed oxidation of sunitinib and pazopanib, two anticancer tyrosine kinase inhibitors: evidence for new potentially toxic metabolites[J]. J Med Chem, 2018, 61(17): 7849-7860. DOI: 10.1021/acs.jmedchem.8b00812.

53.Xu CF, Reck BH, Goodman VL, et al. Association of the hemochromatosis gene with pazopanib-induced transaminase elevation in renal cell carcinoma[J]. J Hepatol, 2011, 54(6): 1237-1243. DOI: 10.1016/j.jhep.2010.09.028.

54.Verma S, Kaplowitz N. Diagnosis, management and prevention of drug-induced liver injury[J]. Gut, 2009, 58(11): 1555-1564. DOI: 10.1136/gut.2008.163675.