目的  基于美国食品药品管理局不良事件报告系统（FAERS）数据库对艾塞那肽相关不良事件（ADE）信号进行挖掘分析，为临床安全用药提供参考。

方法  检索FAERS数据库2014年第1季度至2024年第2季度艾塞那肽为首要怀疑药物的ADE报告，采用报告比值比法、比例报告比值比法、贝叶斯置信区间递进神经网络法与多项式伽马泊松分布缩减法进行ADE信号挖掘。

结果  经数据清理后，共获得118 745 份艾塞那肽ADE报告。艾塞那肽ADE信号涉及14个系统/器官分类和185种首选术语，常见的ADE信号包括注射部位反应、低血糖、食欲减退、胆石症等，严重的ADE信号主要为急性胰腺炎，均与药品说明书中的记载一致。胰腺癌、甲状腺炎、挫折承受力降低为说明书中未记载的ADE信号。

结论  临床应用艾塞那肽时，还需关注胰腺癌、甲状腺炎、挫折承受力降低等说明书中未提及的ADE信号，以确保安全用药。

艾塞那肽（exenatide）是胰高血糖素样肽-1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）受体激动剂，主要通过促进胰腺β细胞葡萄糖依赖性地分泌胰岛素、抑制胰高血糖素过量分泌，并能够延缓胃排空，从而改善2型糖尿病患者的血糖[1]。艾塞那肽包括两种制剂，一种为艾塞那肽注射液，于2005年4月经美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）批准上市，2009 年在我国获批上市，需每日进行2次皮下注射；第二种为注射用艾塞那肽微球，是一种缓释制剂，2012年1月在美国获批上市，2018年成为我国首个获批上市的长效GLP-1受体激动剂，使用频率为每周一次皮下注射。

艾塞那肽说明书显示其常见不良反应包括与二甲双胍及磺脲类药物合用时的低血糖及胃肠道反应，罕见的严重不良事件（adverse drug event，ADE）包括急性胰腺炎和急性肾衰竭。此外，注射用艾塞那肽微球的我国现行版说明书及美国FDA核准的说明书中，均提示有甲状腺髓样癌既往史和家族史的患者，以及2型多发性内分泌腺瘤综合征的患者禁用本品。近年来艾塞那肽的用药人数不断增加，尽管国际上已建立结构化程序用于更新药品说明书，但这些程序的复杂性及评估和实施所需的时间可能导致更新延迟，从而使说明书未能及时反映最新的安全信息[2-3]。美国FDA不良事件报告系统（FDA Adverse Event Reporting System，FAERS）作为一个动态更新的数据库，能实时收集和分析全球范围内自发报告的ADE，提供即时的药品安全信息[4-5]。基于此，本研究对FAERS数据库中近10年艾塞那肽相关的ADE报告数据进行挖掘分析，以期为临床安全用药提供更新更全面的参考。

1 资料与方法

1.1 数据来源

本研究数据来源于FAERS数据库，纳入2014年第1季度至2024年第2季度共42个季度的数据，导入SAS 9.4软件，以艾塞那肽通用名“exenatide”及商品名“Exenatide”“BYDUREON”“BYETTA”为关键词进行检索。以首要怀疑药物为艾塞那肽的报告人群作为目标人群[6]，获得艾塞那肽ADE报告。

1.2 数据处理

按照FDA官网指导文件进行数据清理，对重复和撤回报告进行去重和删除[7]。数据去重过程如下：选取个人信息记录（DEMO）表中的FAERS报告的唯一编号（PRIMARYID）、案件的编号（CASEID）和FDA收到案件的日期（FDA_DT）字段，按照CASEID、FDA_DT以及PRIMARYID排序，对具有相同CASEID的报告，保留FDA_DT值最大的数据，对于CASEID和FDA_DT均相同的保留PRIMARYID值最大的数据。FAERS数据库每季度数据包中均包含删除报告列表，去重操作完成后，依据该列表中的CASEID排除相关报告，以完成数据清洗工作。所有系统/器官分类（system-organ classes，SOC）和首选术语（preferred terms，PT）名称均依据《国际医学用语词典》（Medical Dictionary for Regulatory Activities，MedDRA）27.0版进行标准化编码。

1.3 信号挖掘方法

基于比例失衡法，采用报告比值比（reporting odds ratio，ROR）法、比例报告比值比（proportional reporting ratio，PRR）法、贝叶斯置信区间递进神经网络（Bayesian confidence propagation neural network，BCPNN）法与多项伽马泊松压缩（multi-item gamma Poisson shrinker，MGPS）法筛选艾塞那肽ADE报告的阳性信号[8]。当艾塞那肽ADE发生例次≥3，在ROR的95%置信区间（confidence interval，CI）下限＞1条件下提示ROR阳性信号 [9]，在PRR的95%CI下限（PRR₀₂₅）＞1条件下为PRR阳性信号 [10]；通过BCPNN判断信号强弱，计算信息成分（information component，IC），当其95%CI下限（IC₀₂₅）＞0，则提示生成BCPNN阳性信号，IC₀₂₅值越大，信号越强[11]；当经验贝叶斯几何均数（empirical Bayes geometric mean，EBGM） 95%CI下限＞2则提示生成1个MGPS信号[12]。本研究中上述4种算法同时提示为阳性信号视为ADE阳性信号[13]。

2 结果

2.1 艾塞那肽ADE报告的基本信息

经数据清理后，共获得118 745份以艾塞那肽为首要怀疑药物的ADE报告，涉及31 172例患者，平均每位患者报告3.81个ADE。如表1所示，女性患者多于男性患者，患者年龄多集中于18~64岁（29.24%），多数报告（65.13%）由消费者上报，报告主要来自美国（81.98%）。严重报告数量为7 356份，达23.59%，主要表现包括死亡、危及生命的疾病、住院、残疾等。

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  表格1 艾塞那肽ADE报告的基本信息

  Table 1.Basic information of exenatide-related ADR reports

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2.2 艾塞那肽ADE的SOC及PT分布

共检出185个PT信号，如图1所示，蓝色表示SOC下PT信号种类的比例，红色表示不同SOC下ADE数量的占比。共涉及14个SOC存在PT信号，其中全身性疾病及给药部位各种反应和良性、恶性及性质不明的肿瘤（包括囊状和息肉状）等SOC层级PT信号种类的比例排名靠前，提示相关表现多样。艾塞那肽ADE主要发生在全身性疾病及给药部位各种反应（27.21%）、各类损伤、中毒及操作并发症（19.96%）和产品问题（15.10%）。

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  图1 SOC层级下PT信号种类及ADE报告占比

  Figure 1.Proportion of PT signal types and ADE reports under SOC

  注：红色为ADE报告占比，即SOC层级下ADE报告数/总ADE报告数；蓝色为PT信号种类占比，即SOC层级下PT信号种类/总PT信号种类。

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2.3 艾塞那肽ADE报告的PT信号

汇总艾塞那肽ADE报告强度排名前30位的PT信号（表2），发现注射部位结节、药物外渗和装置超说明书使用问题与艾塞那肽ADE报告相关度较强；而在艾塞那肽ADE报告例次排名前30位的PT信号（表3）中发生频次靠前的PT包括注射部位出血、装置渗漏及注射部位痛。

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  表格2 艾塞那肽ADE报告信号强度排名前30位PT（按IC025从大到小排序）

  Table 2.Top 30 PT in signal intensity of exenatide ADE reports (sorted by IC025 from large to small）

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  表格3 艾塞那肽ADE报告例次排名前30位PT

  Table 3.Top 30 PT in the ranking of exenatide ADE reported cases

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2.4 艾塞那肽ADE报告与药品说明书的对比

表4为艾塞那肽ADE报告不同SOC下排名前5位的PT信号，其中多数PT与我国现行版艾塞那肽说明书中记载的不良反应相符，但胰腺癌、挫折承受力降低、甲状腺炎等PT尚未被药品说明书记载。

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  表格4 艾塞那肽各SOC下例次排名前5位的ADE信号

  Table 4.The top 5 ADE signal of exenatide for each SOC

  注：a为艾塞那肽中文现行版说明书中未记载的ADE。

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3 讨论

3.1 艾塞那肽ADE报告特点分析

艾塞那肽ADE报告中女性占比较高。虽然说明书中未记载艾塞那肽适用于治疗多囊卵巢综合征，但近年临床研究表明，艾塞那肽可降低多囊卵巢综合征患者体重，并改善胰岛素抵抗[14]，这可能导致更多女性选择使用艾塞那肽，从而增加了相关ADE的报告频率。关于年龄数据，艾塞那肽的ADE报告中存在许多缺失信息，但现有数据表明老年人使用艾塞那肽并不会增加ADE风险。ADE的报告主要来自消费者，其次是医护人员，这反映了药物上市后监管的典型形式[15]，并显示出监测的广泛性。报告主要涉及的国家是美国和中国，这可能与数据库的开发地以及艾塞那肽首次上市地有关，且23.59%的报告为严重ADE，主要表现为死亡、危及生命的疾病、住院、残疾等，值得临床关注。

3.2 我国现行版艾塞那肽说明书中涵盖的SOC及PT信号

给药部位各种反应及感染是艾塞那肽常见ADE，主要包括注射部位出血、肿痛、硬结甚至感染、脓肿。一项动物实验[16]显示艾塞那肽复乳制剂可减少皮下注射刺激性，此外，轮换注射、皮肤护理等方案也可减少此类ADE发生。

遗漏用药、给药剂量有误、装置渗漏、器械功能故障等为排名靠前的PT，提示使用者对艾塞那肽基本用法缺乏相关培训，应加强对艾塞那肽使用方法的宣讲。另一方面，研究[17]表明与利拉鲁肽、利司那肽相比，艾塞那肽更容易出现产品问题，提示生产商应提高产品质量与品控。

SOC中各类检查、代谢及营养类疾病对应的ADE集中于艾塞那肽对糖代谢和食欲的影响。通常情况下，ADE中血糖与食欲降低与艾塞那肽作用机制相关。艾塞那肽是人工合成的GLP-1受体激动剂，可直接刺激GLP-1生成，进而增加胰岛素水平降低血糖。研究[18-19]显示艾塞那肽可通过下丘脑抑制食欲，增加饱腹感，减少能量摄入。临床研究[20]显示使用艾塞那肽1个月后受试者胃排空明显延迟，体重明显下降。而本研究中出现血糖升高、食欲增加等ADE考虑可能与疾病进展相关，具体情况还需临床进一步证实。

与其他GLP-1受体激动剂相比，艾塞那肽胃肠系统疾病的ADE例次较少，与既往研究[21]一致。胰腺炎是艾塞那肽首位的胃肠系统疾病ADE，尽管一项纳入14 752例艾塞那肽使用者的Meta分析[22]显示其并不增加胰腺炎的风险，但我国艾塞那肽现行版说明书及美国FDA批准的说明书中，对胰腺炎风险仍保留谨慎态度。

此外，FAERS数据库提示艾塞那肽在肝胆系统疾病中出现胆汁淤积性黄疸与胆管阻塞ADE，说明书中记载体重减轻过快（每周超过1.5 kg）可能出现胆石症。但胆道疾病与艾塞那肽的直接因果关系还不能完全确立，一方面2型糖尿病是胆结石发病的独立危险因素，糖尿病自主神经功能紊乱可影响胆囊舒缩功能，引发胆汁浓缩、淤积[23-24]，而另一方面一项小样本临床研究[25]观察2型糖尿病患者使用艾塞那肽4周前后胆囊收缩功能的变化，结果表明差异无统计学意义。因此艾塞那肽与肝胆系统疾病的关系仍有待进一步研究。

3.3 我国现行版药品说明书中未记载的ADE信号

胰腺癌是我国国家药品监督管理局（National Medical Products Administration，NMPA）、美国FDA与欧洲药品管理局（European Medicines Agency，EMA）批准的艾塞那肽说明书中均未提及的重要ADE信号，但艾塞那肽与胰腺癌的相关性研究结果并不一致。一项研究[26]对接受含艾塞那肽在内的GLP-1受体激动剂治疗患者的胰腺进行解剖，发现与非糖尿病组对照，GLP-1治疗可导致胰腺显著扩张，并有可能进展为神经内分泌肿瘤。但糖尿病自身即为胰腺癌的危险因素之一，流行病学研究[27]显示2型糖尿病患者发生胰腺癌的风险增加了约2倍。一项回顾性队列研究[28]结果支持艾塞那肽与胰腺癌无关联，但该研究无法排除失访偏倚。在明确因果关系前，胰腺癌仍值得临床关注。

甲状腺炎、甲状腺肿在艾塞那肽注射液我国现行版说明书中并未提及，甲状腺C细胞肿瘤风险在艾塞那肽微球注射液我国现行版说明书及艾塞那肽FDA、EMA批准的说明书均有所警示。啮齿类动物甲状腺GLP-1受体较人类显著表达，有学者认为GLP-1受体表达的物种差异或许能解释动物实验中，艾塞那肽能促进啮齿类动物甲状腺C细胞增生，而随机对照试验与Meta分析显示艾塞那肽与甲状腺癌无关[29-30]。此外，研究[31-32]发现艾塞那肽可能通过减重，提高机体甲状腺素敏感性，进而降低糖尿病患者血清促甲状腺激素浓度。

挫折承受力降低并未在说明书中记载，而其相关精神类疾病如抑郁、焦虑等已逐渐受到关注。有队列研究发现暴露于GLP-1受体激动剂的个体服用抗抑郁药的风险增加，且短期使用艾塞那肽与较高的抑郁评分相关，中介分析显示艾塞那肽通过其对感知压力的影响间接影响抑郁评分[33- 34]。相反，动物实验[35]提示艾塞那肽对糖尿病小鼠具有抗焦虑抑郁作用。在获得确切数据前，仍应关注患者心理状态。

与美国FDA及欧洲EMA批准的艾塞那肽说明书相比，我国现行版药品说明书的不良反应、禁忌、注意事项等项目内容存在细微差别，主要体现在程度分类不同、具体临床试验图表的列举显著不足等，可能与版本修订时间差异、我国现行版说明书受众兼顾医护人员及患者相关。临床医师在斟酌使用艾塞那肽时可参考FDA及EMA批准的艾塞那肽说明书中的具体临床试验结果进行决策。

3.4 研究方法特点与局限性

ROR法和PRR法是ADE信号常用检测方法，其灵敏度高，但特异性低，易出现假阳性。与已有GLP-1受体激动剂ADE信号挖掘文献[17, 36]相比，本研究联合了ROR、PRR、BCPNN与MGPS 4种算法进行分析，提高了检验阈值，尽可能地减少偏倚，避免假阳性信号。另一方面在结果部分，艾塞那肽作为具体药物在GLP-1受体激动剂ADE信号挖掘文献中阐述较少，本文对艾塞那肽说明书中未出现的信号进行了系统的解释。

本研究也存在一定局限性：①FAERS数据库属于自发呈报系统，因此可能存在信息缺失、误报等情况；②在上报国家、上报人员类型方面可能存在一定偏倚；③研究无法确定因果关系。

综上，本研究基于FAERS数据库对艾塞那肽相关ADE信号进行真实世界挖掘分析，结果显示常见ADE信号及其累及的SOC与艾塞那肽说明书基本一致，反映研究方法合理可靠。艾塞那肽说明书未记载的ADE信号包括胰腺癌、甲状腺炎及挫折承受力降低。因此，临床使用艾塞那肽时应有相应提醒，并加强对患者用药后的观察，以预防这些严重ADE的发生和发展。

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