目的  观察达格列净联合美托洛尔对2型糖尿病（T2DM）合并阵发性心房颤动（PAF）的临床疗效，及对患者P波离散度、心房电生理参数的影响。

方法  90例T2DM合并PAF患者随机分为对照组及观察组各45例。对照组患者在基础疾病治疗后给予口服美托洛尔，观察组在对照组基础上再口服达格列净，两组均治疗6个月。观察两组患者治疗前后的PAF发作次数、持续时间、平均心率、空腹血糖（FPG）、餐后2h血糖（2hPG）、糖化血红蛋白（HbA1c），以及最长P波、最短P波、P波离散度、心房电生理参数（心房相对不应期、心房有效不应期）等指标变化，比较两组PAF临床疗效、总有效率及药品不良反应。

结果  两组总有效率差异无统计学意义（P＞0.05），但观察组临床疗效优于对照组（P＜0.01）。治疗后，两组患者的PAF发作次数均较前减少（P＜0.01），PAF持续时间、最长P波、最短P波、P波离散度均较前缩短（P＜0.05），平均心率和FPG、2hPG及HbA1c水平较前降低（P＜0.01），心房相对不应期与心房有效不应期较前延长（P＜0.01）；除最短P波外，观察组上述各项指标均明显优于对照组（P＜0.05）。两组不良反应均较轻微，差异无统计学意义（P＞0.05）。

结论  达格列净联合美托洛尔可改善T2DM合并PAF临床症状，其机制可能与改善患者P波离散度及心房电生理参数有关。

2型糖尿病（diabetes mellitus type 2, T2DM）是全球性公共卫生疾病，严重威胁人类的健康，目前发现T2DM患者中约有4.5%合并阵发性心房颤动（paroxysmal atrial fibrillation, PAF），导致患者出现脑栓塞、肾功能损伤等不良结局[1-2]。体表心电图P波变化可反映心房电活动情况，P波离散度可反映心房内不同部位电传导活动情况。有研究[3-4]显示，当心电图产生最大P波离散度时，预示患者存在PAF，因此P波离散度是少数可预测PAF的体表心电图指标。达格列净为钠-葡萄糖协同转运蛋白2（sodium-glucose cotransporter2，SGLT2）抑制剂，降糖效果确切，且研究显示，达格列净可降低T2DM患者体重和并发PAF的风险[5]。美托洛尔具有减慢心率、降低血压、延长心肌细胞绝对不应期的作用，同时可减轻心房肌应力，是临床治疗PAF或心房颤动（以下简称“房颤”）的常用药物[6]。达格列净联合美托洛尔有可能成为治疗T2DM合并PAF的新治疗方案，但目前国内鲜有研究报道。本研究观察达格列净联合美托洛尔治疗T2DM合并PAF的临床疗效，及其对患者P波离散度、心房电生理参数的影响。报道如下。

1 资料与方法

1.1 研究对象

本研究通过邢台市第三医院医学伦理委员会审核批准（批号：XTDSYLL21-016）。选取2021年4月—2021年11月邢台市第三医院心内科收治的T2DM合并PAF患者90例为研究对象，入组患者均签署知情同意书。  

病例纳入标准：①符合《国家基层糖尿病防治管理指南（2018）》中T2DM诊断标准[7]；②符合PAF诊断标准[8]；③年龄46~85岁；④近3个月糖化血红蛋白（glycosylated hemoglobin type A1c, HbA1c）小于8%；⑤近1个月未服用转复心律药物。排除标准：①合并高血压病；②合并心力衰竭；③合并肺动脉高压；④合并其他心律失常，如频发房性早搏或室性早搏、房室传导阻滞、室上性心动过速、严重窦性心律过缓（静息下心率小于50次/min）等；⑤甲状腺功能异常；⑥肝肾功能不全；⑦对本研究应用药物过敏；⑧合并恶性肿瘤及血液系统疾病。

采用随机数字表法将入组患者分为观察组和对照组各45例。

1.2 治疗方法

两组患者均给予基础治疗：盐酸二甲双胍片（中美上海施贵宝有限公司，规格：0.5 g，批号：ACD7513）0.5 g，po，tid；甘精胰岛素注射液（赛诺菲制药有限公司，规格：3 mL ∶ 300 U，批号：CBJL011）15 U，ih，qd；合并冠心病者给予阿司匹林肠溶片（拜耳医药保健有限公司，规格：100 mg，批号：BJ63165）100 mg，po，qd；阿托伐他汀钙片（辉瑞制药有限公司，规格：20 mg，批号：FT1002）20 mg，po，qd。

在此基础治疗上，对照组加用酒石酸美托洛尔片（以岭药业，规格：25 mg×20 s，批号：2202A24）25 mg，po，bid。观察组在对照组基础上再加用达格列净片（阿斯利康制药有限公司，规格：10 mg，批号：NC2321）10 mg，po，qd。两组均治疗6个月。

1.3 观察指标

1.3.1 PAF临床症状随访

每月对患者进行电话随访，直至6个月进行复查，记录患者治疗前后PAF发作持续时间、发作次数（月）、平均心率。

1.3.2 PAF临床疗效评价

治疗6个月后，分别对两组患者进行临床疗效及总有效率评估。疗效评定标准：显效：PAF发作次数消失或减少90%，静息状态下心率在60~80次/min，或恢复为窦性心律；有效：症状自觉好转，PAF仍时有发作，发作次数减少61%~89%，静息状态下心率在81~90次/min；无效：症状无缓解，发作次数减少60%以下，静息状态下心率与治疗前相比无变化或增快，或进展为持续性房颤[8]。总有效率=（显效例数+有效例数）/总例数×100%。

1.3.3 血糖指标检测

分别在治疗前及治疗6个月后，嘱患者空腹及餐后2 h来我院门诊抽取静脉血3 mL，检测空腹血糖（fasting blood glucose, FPG）、餐后2 h血糖（blood glucose 2 hours after meal, 2hPG）和HbA1c水平。其中FPG及2hPG检测采用全自动生化分析仪（日本Olympus公司，型号：AU640），HbA1c检测采用全自动糖化血红蛋白分析仪（美国BIO-RAD公司，型号：VARIANT-Ⅱ）。

1.3.4 心电图检查及P波离散度测量

分别在治疗前及治疗6个月后对两组患者行心电图检查，记录患者心率及P波离散度。P波离散度测量：常规心电图取平稳后的8个周期，12导联同时记录，对 3~5个P波时限进行不间断测量，重复2~3次取平均值。其中最长P波时限记作P_max，最短P波时限记作P_min，P波离散度即为P_max-P_min，记作Pd。

1.3.5 心房电生理参数检测

分别在治疗前及治疗6个月后，应用DF-5A型心脏电生理刺激仪，采用刺激电极起搏心房法[9]检测患者心房电生理参数。起搏前对患者进行食管调搏，首先选用S1-S2起搏方式，S1-S1间期分别选用500，400，300 ms，当扫描至250 ms时（S1-S2期）将步长调整为2 ms，逐步向下反复扫描，直至S2后无心房波出现，扫描途中详尽记录心房相对不应期及心房绝对不应期。

1.3.6 药品不良反应

治疗期间观察并记录两组患者的不良反应，包括而不限于低血糖、恶心、呕吐、肾功能异常、嗜睡、口干、尿多、尿路感染、甲状腺功能异常等。

1.4 统计学分析

采用SPSS 21.0软件进行统计分析，符合正态分布的计量资料以x±s表示，比较采用t检验，不符合正态分布的计量资料以M（P₂₅, P₇₅）表示，比较采用Mann Whitney U检验；计数资料以例数和百分比表示，比较采用χ²检验或Fisher确切概率法，等级有序资料采用Wilcoxon秩和检验。

2 结果

2.1 基线资料比较

两组患者的年龄、性别、T2DM病程、PAF病程等基本临床资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。具体见表1。

• 
  表格1 两组患者一般临床资料比较（n，x±s，n=45）

  Table 1.Comparison of patients' general clinical data between the two groups（n，x±s，n=45）

  

2.2 治疗前后PAF临床症状变化比较

治疗前，两组患者PAF的发作次数、持续时间及平均心率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，两组患者的发作次数均较治疗前减少，持续时间较前缩短，平均心率也较前降低（P＜0.01）；且观察组治疗后PAF发作次数、持续时间、平均心率均优于对照组（P＜0.01）。见表2。

• 
  表格2 两组患者治疗前后PAF临床症状变化比较[x±s, M(P25, P75), n=45]

  Table 2.Comparison of clinical symptom changes of PAF between the two groups[x±s, M(P25, P75), n=45]

  

2.3 PAF临床疗效比较

观察组总有效率高于对照组，但差异无统计学意义（P＞0.05）。观察组临床疗效优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.01）。见表3。

• 
  表格3 两组患者临床疗效及总有效率比较（n，%）

  Table 3.Comparison of clinical efficacy and total effective rate between the two groups（n，%）

  

2.4 治疗前后血糖指标变化比较

治疗前，两组患者FPG、2hPG及HbAlc水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，两组患者的FPG、2hPG及HbA1c水平均较治疗前明显降低（P＜0.01）；且观察组FPG、2hPG及HbA1c水平均低于对照组（P＜0.05）。见表4。

• 
  表格4 两组患者治疗前后血糖指标变化比较（x±s, n=45）

  Table 4.Comparison of glucose metabolism indexe changes before and after treatment be-tween two groups of patients (x±s, n=45)

  

2.5 治疗前后P波特征变化情况

治疗前，两组患者P_max、P_min及Pd特征比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，两组患者的P_max、P_min及Pd均较治疗前明显缩短（P＜0.05）；且观察组治疗后的P_max及Pd均明显短于对照组（P＜0.01）。见表5。

• 
  表格5 两组患者治疗前后P波特征变化比较（x±s, ms, n=45）

  Table 5.Comparison of changes in P-wave characteristics before and after treatment be-tween two groups of patients（x±s, ms, n=45）

  

2.6 治疗前后电生理参数变化比较

治疗前，两组患者心房相对不应期及有效不应期比较，差异无统计学意义（P＜0.05）。治疗后，两组患者的心房相对不应期及心房有效不应期均较治疗前延长（P＜0.01）；且观察组心房相对不应期及心房有效不应期明显较对照组更长（P＜0.05）。见表6。

• 
  表格6 两组患者治疗前后心房电生理参数变化（x±s, ms, n=45）

  Table 6.Comparison of atrial electrophysiological parameter changes before and after treat-ment between two groups of patients (x±s, ms, n=45)

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2.7 药品不良反应比较

观察组出现1例轻微尿路感染，不良反应发生率为2.22%，对照组未见相关药品不良反应，发生率为0%，两组发生率比较差异无统计学意义（Fisher确切概率法P=1.000）。

3 讨论

PAF病因复杂，与冠心病、风湿性心脏病、高血压病及高龄明显相关[10]，若不及时对疾病加以控制，易进展为房颤，造成脑卒中、肺动脉栓塞、心肌梗死等不良事件的发生[11]。对于T2DM患者而言，血糖波动及氧化应激易造成患者心脏自主神经损害，引发心房电重构，被证实是发生PAF重要的危险因素[12-13]。

达格列净是新型降糖药物SGLT2抑制剂，可增加肾脏葡萄糖排泄量，1 d排糖量可达70 g，通过“消峰去谷”改善糖尿病患者血糖波动情况，从而达到平稳控制血糖的作用[12]。另外，达格列净可增加尿钠排泄，减少水钠潴留，降低血压，减轻心脏前后负荷[14]，并改善糖尿病患者氧化应激水平[15]，使T2DM患者心血管系统受益。目前，SGLT2抑制剂是否可作为T2DM合并PAF治疗或预防用药尚存在争议，但有学者通过多中心研究发现，达格列净可减少T2DM合并PAF 患者房颤、心房扑动发作持续时间，减少发作次数，改善患者临床症状[16]。美托洛尔为β1受体阻断药，可降低心率，延长心肌细胞有效不应期，并具有负性肌力作用，可降低血压减少心房应力，增强心房肌延展性[17]，且有研究发现美托洛尔与胺碘酮[18]、稳心颗粒[19]等药物联用治疗PAF有较好临床疗效。目前国内对达格列净联合美托洛尔治疗T2DM合并PAF的临床研究尚少见。本研究结果表明，治疗6个月后，对照组患者PAF发作次数减少、持续时间缩短，平均心率减慢，FPG、2hPG及HbA1c水平降低，可能由于糖尿病基础治疗改善了患者糖代谢水平，加之美托洛尔阻断β1受体，延长心房肌细胞绝对不应期，减少了PAF的发生。而观察组患者加用达格列净后，血糖指标及PAF相关临床症状改善情况更佳，说明两种药物联用治疗PAF更为有效，可能是由于达格列净改善血糖同时，减轻T2DM患者血糖波动并降低氧化应激水平，从而减少心脏自主神经损害，降低心房应力，抑制心房重构，因此患者的临床症状改善更为明显。观察两组治疗PAF 的临床疗效，结果显示，两组总有效率差异无统计学意义，但观察组总体临床疗效明显优于对照组，这与患者的PAF临床症状改变可相印证。

体表心电图P波可在一定程度上反映心房电活动是否存在异常，是心房除极电位变化的体表体现，P波离散度变化已被证实可预测PAF的发生及复发[4]。目前研究认为，P_max大于110 ms，Pd大于40 ms，说明心房内出现传导延迟，有可能发生PAF  [20]。房颤的病理基础是结构重构与电重构，两者相互影响，相互促进。研究显示，心房不应期的时限长短，可在一定程度上说明和预测PAF的发生[21]。本研究结果表明，治疗后两组患者P_max、P_min及Pd均较治疗前明显缩短，心房相对不应期及心房有效不应期则较前延长，说明治疗后两组患者心房电生理传导有所改善，并且延长心房动作电位和有效不应期，这与患者PAF临床症状、临床疗效结果相呼应。与对照组相比，达格列净联合美托洛尔治疗后，P_max及Pd进一步缩短，心房相对不应期及心房有效不应期延长。分析原因，达格列净进一步稳定血糖后，氧化应激标志物晚期糖基化终末产物表达受抑制，减少其与受体结合后对成纤维细胞的激活，从而抑制成纤维细胞增殖，抑制纤维化后改善电传导[22]，并且达格列净可直接减少胶原沉积，改善心肌纤维化，抑制心肌结构重构，增加电活动稳定性[23]。另外，血糖稳定可改善糖尿病患者心肌细胞 Ca2+稳态，减少心律失常的发生[24]，而达格列净可直接降低心脏成纤维细胞钠氢交换器-1的mRNA表达，减少心房肌细胞Na⁺、Ca²⁺超载引起的触发活动，改善心房电生理参数，逆转心房电重构[25]。

综上所述，达格列净联合美托洛尔可有效改善T2DM合并PAF临床症状，其机制可能与改善患者P波离散度及心房电生理参数有关。

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