目的 系统评价帕妥珠单抗生物类似药与原研药治疗HER2阳性乳腺癌患者的有效性和安全性。

方法 计算机检索PubMed、Embase、Web of Science、Cochrane Library、CNKI、WanFang Data和Clinical Trials数据库，搜集帕妥珠单抗生物类似药和原研药相关的随机对照试验，检索时限均从建库至2025年11月30日。由2名研究者独立筛选文献、提取资料并评价纳入研究的偏倚风险后，采用RevMan 5.4软件进行Meta分析。

结果 纳入4项Ⅲ期临床试验，涉及1 241例HER2阳性乳腺癌患者。Meta分析结果显示，两组HER2阳性乳腺癌患者的全部完全缓解率［RR=0.94，95%CI（0.84，1.05），P > 0.05］、客观缓解率［RR=1.00，95%CI（0.95，1.05），P > 0.05］、3级及以上不良反应发生率［RR=1.09，95%CI（0.94，1.26），P > 0.05］和治疗期间不良反应发生率［RR=1.00，95%CI（0.95，1.05），P > 0.05］的差异均无统计学意义。两组各类具体不良反应发生率差异均无统计学意义（P > 0.05）。

结论 帕妥珠单抗生物类似药与原研药在有效性和安全性方面具有临床相似性，可作为HER2阳性乳腺癌治疗中原研药的替代选择。

乳腺癌新发病例占全球女性恶性肿瘤的24.5%，相关死亡超66.5万人，占全球癌症死亡总人数的6.9%，位居女性恶性肿瘤发病首位^［1］。在人表皮生长因子受体-2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）阳性乳腺癌治疗中，帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗的双靶方案较曲妥珠单抗单靶治疗更具优势，临床数据^［2］显示，联合治疗能有效提升患者的客观缓解率，改善患者生存质量并延长生存期。生物制剂显著改善疾病预后，但价格高昂严重限制临床可及性。国际研究^［3］表明，在HER2阳性转移性乳腺癌治疗中患者普遍接受的意愿支付阈值为10万美元/质量调整生命年，即便帕妥珠单抗价格下调超过71%，其经济性评估仍低于基准要求。国内研究^［4］显示，帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗方案相较于曲妥珠单抗单药方案的增量成本‑效果比显著高于意愿支付阈值，尚不具备经济学优势。

生物类似药兼具临床等效性和经济学优势。多款帕妥珠单抗生物类似药已进入临床，然而，单个随机对照试验（randomized controlled trials，RCT）可能受到样本量、研究设计差异和短期随访的限制，致使临床医师对于帕妥珠单抗生物类似药能否替代原研药仍存在决策不确定性。《中国药品综合评价指南参考大纲（第二版）》^［5］中明确指出药品的安全性与有效性评价通常基于循证医学原则，必要时需对相关RCT进行Meta分析。《生物类似药研发与评价技术指导原则（试行）》^［6］也强调生物类似药相似性需进行整体性评价。目前，国内还没有帕妥珠单抗生物类似药对比原研药的Meta分析，因此，本研究整合所有已发表的相关RCT进行Meta分析，为帕妥珠单抗生物类似药的临床使用提供更可靠的循证支持。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 研究类型

国内外公开发表的RCT。

1.1.2 研究对象

经组织学或细胞学证实的HER2阳性乳腺癌患者，种族、国籍、临床分期均不限；年龄≥18岁。

1.1.3 干预/对照措施

干预组给予帕妥珠单抗生物类似药联合曲妥珠单抗及多西他赛，对照组给予帕妥珠单抗原研药联合曲妥珠单抗及多西他赛。

1.1.4 结局指标

主要结局指标：①全部完全缓解率（total pathological complete response rate，tpCR）；②客观缓解率（objective response rate，ORR）。次要结局指标：①3级及以上不良反应发生率：②治疗期间总体不良反应发生率及各类具体不良反应发生率。

1.1.5 排除标准

研究涉及以下任一项即可排除：①重复的文献；②无法提取有效数据的文献；③会议论文；④非中英文文献。

1.2 文献检索策略

计算机检索PubMed、Embase、Web of Science、Cochrane Library、CNKI和WanFang Date数据库，搜集帕妥珠单抗生物类似药和原研药相关的RCT，检索时限均从建库至2025年11月30日。采用主题词和自由词相结合的检索方式。中文检索词包括：帕妥珠单抗生物类似药、国产帕妥珠单抗、帕妥珠单抗、临床研究、相似性、等效性；英文检索词包括：Pertuzumab、Perjeta、biosimilar pharmaceuticals、biosimilars、subsequent entry biologics、clinical trial、clinical similarity study、equivalence trial。同时，手工检索Clinical Trials.gov数据库和相关文献的参考文献以获得相关研究。PubMed检索策略见框1。

1.3 文献筛选与数据提取

由2名研究者独立筛选文献、提取资料并交叉核对。如有分歧，则由第3位研究者裁定。通过阅读文献题目和摘要排除不符合纳排标准的文献，其余文献通过进一步阅读全文，以确定是否纳入。资料提取内容包括：①纳入研究的基本信息（作者、发表年份、临床试验注册号及国家）；②研究对象的基线特征（样本量及平均年龄）；③干预措施（用药方案、疗程及随访时间）；④所关注的结局指标和结果测量数据；⑤偏倚风险评价的关键要素。

1.4 纳入研究的偏倚风险评价

采用Cochrane系统评价手册5.1版推荐的偏倚风险评估工具（Risk of Bias 1.0，RoB 1.0）评估RCT的偏倚风险^［7］。偏倚风险评估的条目包括：①随机序列的生成；②分配隐藏；③参与者和研究人员的盲法；④结果评估者的盲法；⑤结果数据的完整性；⑥选择性报告结果；⑦其他潜在偏倚。评估结果分为“低风险”“高风险”及“不明确”。由2名研究者独立评价纳入研究的偏倚风险并交叉核对。如遇分歧，则由第3名研究者判定。

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  图1 文献筛选流程

  Figure 1.Flowchart of literature screening

  注：所检索的数据库及检出文献数具体如下：PubMed（n=64）、The Cochrane Library（n=40）、Embase（n=52）、Web of Science（n=28）、CNKI（n=10）、WanFang Data（n=8）、Clinical Trials.gov（n=20）。

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  框图1 PubMed检索策略

  Box 1.Search strategy of PubMed

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1.5 统计学分析

采用RevMan 5.4软件进行Meta分析。连续性变量采用加权均数差（weighted mean difference，WMD）为效应量，二分类变量采用相对危险度（relative risk，RR）为效应量，并报告95%置信（confidence interval，CI）。纳入研究间的异质性采用Q检验进行分析，同时结合I²定量判断异质性大小。若各研究间无统计学异质性（I²≤50%且P≥0.1），则采用固定效应模型进行Meta分析。若各研究间存在统计学异质性（I²>50%或P<0.1），则进一步分析异质性来源，在排除明显临床异质性的影响后，采用随机效应模型进行Meta分析^［8］。明显的临床异质性采用亚组分析或敏感性分析等方法进行处理，或只行描述性分析。采用逐一剔除单项研究的方法进行敏感性分析，观察合并效应量是否发生显著变化，以检验结果的稳定性。当纳入研究数量大于10篇时，绘制漏斗图评估发表偏倚。Meta分析的检验水准为α=0.05。

2 结果

2.1 文献筛选流程及结果

检索到222篇相关文献，经标题及摘要初步筛选保留12篇，阅读全文后排除会议论文2篇、无法提取有效数据的文献6篇，最终纳入4篇文献，见图1。

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  图2 纳入研究的偏倚风险评价结果

  Figure 2.Results of the risk of bias assessment for included studies

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2.2 纳入文献的基本特征与偏倚风险评价

共纳入4项研究^［9-12］，均为Ⅲ期临床试验，涉及HER2阳性乳腺癌患者1 241例。试验随访时间4个月到24个月不等，试验组和对照组均为帕妥珠单抗生物类似药和原研药，纳入研究的基本特点见表1。纳入研究中，所有研究在随机序列生成、分配隐藏、研究对象与研究者设盲、结局评估者设盲方面均为低风险偏倚；1项研究^［11］在结果数据的完整性方面存在高风险偏倚，其余研究为低风险偏倚；1项研究^［9］在选择性报告结果方面的偏倚风险为不清楚，其余研究为低风险偏倚；其他偏倚来源方面仅研究^［12］为低风险偏倚，其余3项研究偏倚风险均为不清楚。纳入研究的整体偏倚风险较低，结果见图2。

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  表格1 纳入研究的基本特征

  Table 1.Basic characteristics of included studies

  注：T.干预组；C.对照组；-.未报道；①tpCR；②ORR；③3级及以上不良反应；④治疗期间不良反应。

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  图3 帕妥珠单抗生物类似药组与原研药组tpCR比较的Meta分析

  Figure 3.Meta-analysis of tpCR between pertuzumab biosimilars and original drug groups

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2.3 Meta分析结果

2.3.1 tpCR

共纳入3项^［10-12］研究。各研究间无统计学异质性（P=0.52，I²=0），采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示，帕妥珠单抗生物类似药治疗组与原研药组的tpCR差异无统计学意义［RR=0.94，95%CI（0.84，1.05），P>0.05］，见图3。

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  图4 帕妥珠单抗生物类似药组与原研药组ORR比较的Meta分析

  Figure 4.Meta-analysis of ORR between pertuzumab biosimilars and original drug groups

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2.3.2 ORR

共纳入3项研究^{［9-10，12］}。各研究间无统计学异质性（P=0.37，I²=0），采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示，帕妥珠单抗生物类似药治疗组与原研药组的ORR差异无统计学意义［RR=1.00，95%CI（0.95，1.05），P>0.05］，见图4。

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  图5 帕妥珠单抗生物类似药组与原研药组3级及以上不良反应发生率比较的Meta分析

  Figure 5.Meta-analysis of grade≥3 adverse event incidence between pertuzumab biosimilars and original drugs groups

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2.3.3 3级及以上不良反应发生率

共纳入4项^［9-12］研究。各研究间无统计学异质性（P=0.23，I²=30%），采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示，帕妥珠单抗生物类似药治疗组与原研药组的3级及以上不良反应发生率差异无统计学意义［RR=1.09，95%CI（0.94，1.26），P>0.05］，见图5。

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  图6 帕妥珠单抗生物类似药组与原研药组治疗期间总体不良反应发生率比较的Meta分析

  Figure 6.Meta-analysis of adverse event incidence during treatment between pertuzumab biosimilars and original drug groups

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2.3.4 治疗期间总体不良反应发生率

共纳入3项^［9-11］研究。各研究间无统计学异质性（P=0.94，I²=0），采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示，帕妥珠单抗生物类似药治疗组与原研药组的治疗期间总体不良反应发生率差异无统计学意义［RR=1.00，95%CI（0.95，1.05），P>0.05］，见图6。纳入的各项研究中报道的不良反应主要有腹泻、恶心、呕吐、疼痛、白细胞减少症、中性粒细胞减少症。进一步分析显示，帕妥珠单抗生物类似药组与原研药组的具体不良反应发生率差异均无统计学意义，见表2。

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  表格2 帕妥珠单抗生物类似药和原研药具体不良反应发生率比较的Meta分析结果

  Table 2.Meta-analysis results of the incidence of specific adverse reactions between pertuzumab biosimilars and the original drugs

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2.4 敏感性分析和发表偏倚分析

采用逐一剔除法进行敏感性分析。结果显示，所有结局指标合并效应量未发生明显变化，提示Meta分析结果较稳定。因原始研究不足10篇，因此本研究未评价发表偏倚。

3 讨论

HER2阳性乳腺癌患者的肿瘤细胞具有较强的侵袭性和增殖活性，相较于HER2阴性患者，其肿瘤恶性程度更高，更易发生局部复发及远处转移^［13］。《美国国家综合癌症网络（NCCN）临床实践指南》^［14］指出，HER2阳性乳腺癌全程治疗围绕曲妥珠单抗与帕妥珠单抗双靶方案。我国首个曲妥珠单抗生物类似药于2020年获批上市，其价格较原研药降低30%~50%。生物类似药的临床应用高度依赖医患接受度，医师与患者的信任度是决定其临床使用的核心因素^［15］。2021年一项针对446例HER2阳性乳腺癌患者的研究显示^［16］，仅11%患者愿意接受生物类似药，多数拒绝者认为其疗效欠佳且不良反应风险更高。而随着多项Meta分析^［17-19］证实，曲妥珠单抗生物类似药与原研药疗效和安全性相当，该类药物在我国上市后的临床替代率持续提升，截至2025年已达30%，极大地降低了疾病的治疗成本和提高了治疗方案的可及性^［20］。

CLEOPATRA Ⅲ期临床研究表明，帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗的双靶方案在HER2阳性乳腺癌一线治疗中发挥协同抗肿瘤作用^［21］。该研究共纳入808例HER2阳性乳腺癌患者，结果表明，在曲妥珠单抗联合多西他赛方案基础上加用帕妥珠单抗，可显著延长患者无进展生存期与总生存期。2024年12月，帕妥珠单抗生物类似药在国内获批上市。生物类似药凭借显著的经济优势，为临床治疗提供了新的选择。然而，因其使用时间较短、临床证据有限等特殊性质，需要更多高质量的研究作为循证基础。为了促进生物类似药临床替代，本研究借鉴曲妥珠单抗生物类似药在我国临床应用的成功经验，对帕妥珠单抗生物类似药与原研药在治疗HER2阳性乳腺癌的有效性和安全性进行Meta分析，结果显示，帕妥珠单抗生物类似药与原研药两组之间tpCR和ORR的差异没有统计学意义。帕妥珠单抗生物类似药与原研药的Ⅲ期临床对比研究中，tpCR作为新辅助治疗的重要疗效评价指标，不仅可反映患者长期预后，还能为治疗决策提供更全面的评估信息；而ORR作为生物类似药等效性研究的关键终点，具有较高的敏感性^［22］。这一结果支持帕妥珠单抗生物类似药与原研药在治疗HER2阳性乳腺癌方面疗效相当，进一步为二者在临床上的等效性与可替代性提供了循证依据。

生物类似药在临床应用中的安全性至关重要。帕妥珠单抗说明书不良反应谱显示，消化系统（腹泻和恶心）、皮肤黏膜毒性（脱发和皮疹）、血液毒性（白细胞减少症和中性粒细胞减少症）及全周围神经病变为高频报告类别^［23］。本研究的结果显示，帕妥珠单抗生物类似药与原研药在常见不良反应发生率方面两组间差异无统计学意义。相关研究^［11］对两者的安全性进行分析，结果显示，帕妥珠单抗生物类似药与原研药的治疗相关不良事件以1~2级为主，且治疗期间未出现因治疗相关紧急不良反应导致的剂量调整、治疗中断及死亡情况。随访末期，多数不良反应趋于恢复或改善，其中3级及以上治疗相关不良反应以中性粒细胞减少症和贫血最为常见^{［10，12］}。一项真实世界回顾性分析显示，多西他赛相关不良反应中55.74%涉及血液系统，主要表现为骨髓抑制^［24］。因此，中性粒细胞减少症和贫血的较高发生率可能与治疗中联用多西他赛的毒性相关。

尽管帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗双靶治疗提升了HER2阳性乳腺癌抗肿瘤疗效，但其心脏毒性风险仍需关注，左心室射血分数（left ventricular ejection fraction ，LVEF）降低是重点监测的不良反应。本Meta分析中，一项纳入214例患者的研究^［12］显示，帕妥珠单抗生物类似药P013组2例、原研药组4例出现LVEF降低。在一项纳入516例患者的研究^［10］中，帕妥珠单抗生物类似药QL1209组1例患者于第20周期随访时出现1级LVEF降低，症状轻微且无需特殊治疗；原研药组1例患者在第16周期随访时出现无症状的1级LVEF下降，之后暂停了帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗治疗。在纳入的其他研究中，两组患者均未报道LVEF下降。上述证据显示，帕妥珠单抗生物类似药相关LVEF降低的发生率处于较低水平，这也可能归因于研究纳入了低心脏风险的患者群体。

本研究也有一些局限性：①仅纳入4项帕妥珠单抗生物类似药相关RCT，研究数量偏少，难以准确检测罕见严重不良反应等小效应量结局，也无法按癌症分期、化疗方案等开展充分亚组分析，可能导致研究结果存在一定偏倚；②纳入研究整体随访偏短，缺乏无进展生存期和总生存期等长期生存数据结果，无法全面验证生物类似药与原研药的长期一致性。

综上所述，本研究对有帕妥珠单抗生物类似药与原研药比较的RCT进行Meta分析，结果表明，帕妥珠单抗生物类似药与原研药在治疗HER2阳性乳腺癌患者时，tpCR、ORR和3级及以上不良反应、治疗期间总体不良反应，以及具体不良反应发生率方面均无统计学差异，二者临床疗效与安全性相似。基于现有证据，帕妥珠单抗生物类似药可作为原研药的有效替代药物用于HER2阳性乳腺癌的临床治疗。鉴于生物制剂分子量大、结构复杂，其生物活性高度依赖结构完整性与生产工艺^［25］，帕妥珠单抗生物类似药在真实世界临床实践中的有效性和安全性仍存在潜在风险。因此，仍需通过长期随访及真实世界研究进一步评估其在不同人群及联合治疗方案中的应用效果，以保障用药安全。

利益冲突声明：作者声明本研究不存在任何经济或非经济利益冲突。

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