目的  系统评价尼莫地平联合他汀类药物对蛛网膜下腔出血患者疗效及神经功能的影响。

方法  计算机检索PubMed、Embase、Cochrane Library、CNKI、SinoMed、VIP和WanFang Data 数据库，搜集关于尼莫地平联合他汀类药物对比尼莫地平单药在蛛网膜下腔出血患者中应用的随机对照试验（RCT），检索时限均为建库至2025 年9月30日。由2名研究者独立筛选文献、提取资料并评价纳入研究的偏倚风险后，采用RevMan 5.4和R 4.4.2软件进行Meta分析。

结果  共纳入17个RCT，包括1 532例患者。Meta分析结果显示，尼莫地平联合他汀类药物较单用尼莫地平可显著提高总体有效率[OR=3.51，95%CI（2.55，4.84），P＜0.05]，按不同他汀类药物进行亚组分析显示，联用阿托伐他汀与辛伐他汀均有获益且亚组间差异无统计学意义（P=0.505）；联合治疗可降低神经功能损失评分 [SMD=-1.92，95%CI（-2.67，-1.16），P＜0.001] ；尼莫地平联合他汀类药物与尼莫地平单药治疗的不良反应发生率差异无统计学意义 [OR=0.60，95%CI（0.28，1.29），P＞0.05]。

结论  尼莫地平联合他汀类药物在预防蛛网膜下腔出血患者延迟性脑缺血、改善神经功能方面均优于尼莫地平单药治疗，且具有安全性。受纳入研究数量及质量的限制，上述结论仍需开展大样本、多中心的高质量RCT予以验证。

蛛网膜下腔出血（subarachnoid hemorrhage，SAH）后的延迟性脑缺血（delayed cerebral ischemia，DCI）仍是决定患者长期神经功能预后的关键并发症[1]，其病理机制具有多因素、多层次特点，不仅涉及大血管血流受限，还包括微循环痉挛、微血栓形成、皮质扩散性去极化/兴奋毒性及明显神经炎症反应等非血管源性机制。最新动物实验及临床研究[2-3]表明，早期微循环功能障碍与皮质电生理异常可通过增加局灶代谢需求、破坏神经-血管偶联，诱发或加重DCI。因此，仅针对大血管痉挛的单一干预策略不足以实现DCI的完全防治。

尼莫地平作为L型钙通道拮抗剂，长期以来被认为是预防SAH相关不良结局的重要策略。最新实验[4]数据显示，尼莫地平可显著减少SAH后皮质微血管痉挛，为其神经保护作用提供了新的微循环病理生理学证据；同时，他汀类药物通过上调内皮型一氧化氮合酶、抑制炎症反应、减弱兴奋毒性及改善血管反应性等途径，具备多机制降低DCI风险、改善患者神经功能的生物学合理性。然而，目前临床研究结论尚未统一，大规模试验对他汀类药物在SAH中的获益给出了矛盾证据，且其药代动力学[如细胞色素P450 3A4（cytochrome P450 3A，CYP3A4）酶介导的代谢]与血流动力学的相互作用问题也限制了其临床推广[5]。基于上述2种药物在病理生理机制的互补性，以及现有临床证据的不确定性，评估尼莫地平联合他汀类药物能否通过协同保护微循环、抑制炎症/兴奋毒性，改善长期神经功能结局，具有重要的理论与临床价值。基于此，本研究采用Meta分析方法，系统评价尼莫地平联合他汀类药物对SAH患者疗效、神经功能改善作用及安全性，为临床决策与未来试验设计提供循证依据。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 研究类型

随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）。

1.1.2 研究对象

诊断为SAH的患者；性别、年龄不限；未合并严重心肾功能不全、肿瘤或影响预后的其他严重疾病者。

1.1.3 干预措施

试验组为尼莫地平联合他汀类药物（如阿托伐他汀、瑞舒伐他汀等，种类、剂量及疗程不限），对照组为尼莫地平单药治疗。

1.1.4 结局指标

主要结局指标：①总体有效率（血管痉挛相关临床症状/体征基本消失或明显好转者所占比例）；②神经功能损失评分，包括格拉斯哥预后评分（Glasgow Outcome Scale，GOS）、临床神经功能缺损评分量表（Neuropathy Disability Score，NDS）评分、美国国立卫生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）评分、格拉斯哥昏迷量表（Glasgow Coma Scale，GCS）评分。次要结局指标：①不良反应发生率；②炎症因子与氧化应激相关指标，包括肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factor α，TNF-α）、白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、C反应蛋白（C-reactive protein，CRP）、丙二醛（malondialdehyde，MDA）、超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）、谷胱甘肽过氧化物酶（glutathione peroxidase，GSH-Px）水平。

1.1.5 排除标准

研究涉及以下任一项即可排除：①非中、英文文献；②重复发表文献；③无法获取原始数据的文献。

1.2 文献检索策略

计算机检索PubMed、Embase、Cochrane Library、CNKI、SinoMed、VIP和WanFang Data数据库，搜集关于尼莫地平联合他汀类药物对比尼莫地平单药在SAH患者中应用的RCT，检索时限均为建库至2025年9月30日。采用主题词与自由词相结合的检索策略，同时检索纳入研究的参考文献，以补充获取相关资料。中文检索词包括：蛛网膜下腔出血、尼莫地平、他汀、迟发性脑缺血、血管痉挛等；英文检索词包括：subarachnoid hemorrhage、delayed cerebral ischemia、nimodipine、statin、atorvastatin、rosuvastatin等。见框1。

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  框图1 PubMed检索策略

  Box 1.Search strategy in PubMed

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1.3 文献筛选与资料提取

由2名研究者独立筛选文献、提取资料并交叉核对。如有分歧，则由第3位研究者裁定。通过阅读文献题目和摘要排除不符合纳排标准的文献，其余文献通过进一步阅读全文，以确定是否纳入。资料提取内容包括：①纳入研究的基本信息（作者、发表年份、研究国家及研究类型）；②研究对象的基线特征（样本量、平均年龄、性别分布及病因）；③干预措施（药物种类、剂量及疗程）；④所关注的结局指标和结果测量数据；⑤偏倚风险评价的关键要素。

1.4 纳入研究的偏倚风险评价

采用Cochrane偏倚风险评估工具[6]评价纳入RCT的偏倚风险，主要包括随机序列产生、分配隐藏、盲法（研究对象/研究者及结局评价者）、结局数据完整性、选择性报告及其他偏倚来源等条目。由2名研究者独立评价并交叉核对，如遇分歧，两人协商解决。

1.5 统计学分析

采用RevMan 5.4和R 4.4.2软件进行Meta分析。二分类变量采用比值比（odds ratio，OR）及其95%置信区间（confidence interval，CI）作为效应指标。连续变量根据量表/单位一致性选择加权均数差（weighted mean difference，WMD）或标准化均数差（standard mean difference，SMD）及其95%CI表示。即当神经功能结局指标采用不同量表（如NIHSS、NDS、GCS、GOS等）且量纲不一致时，选用SMD为效应指标；当量表方向不一致（如NIHSS/NDS分值越高表示精神功能损失越重，而GCS/GOS分值越高表示预后越好）时，合并前先进行方向统一（将“高分 =更好”的量表效应方向转换，使SMD＜0统一表示试验组神经功能损失程度更轻/预后更好），以保证效应量解释一致。若多项研究使用同一量表且单位一致，则选用WMD为效应指标。研究间的异质性采用Q检验与I²统计量进行分析：当P≥0.10且I² ＜50%提示统计学异质性较低，采用固定效应模型进行Meta分析；当P＜0.10或I²≥50%提示存在统计学异质性，在排除明显临床异质性的影响后，采用随机效应模型进行Meta分析，必要时分析异质性来源。检验水准设为α=0.05。

2 结果

2.1 文献筛选流程及结果

初检共获得相关文献374篇，经过逐层筛选，最终纳入17个RCT[7-23]。文献筛选流程及结果见图1。

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  图1 文献筛选流程

  Figure 1.Flow chart of literature screening

  注：a所检索的数据库及检出文献数具体如下，PubMed（n=103）、Embase（n=42）、Cochrane Library（n=2）、CNKI（n=79）、SinoMed（n=12）、VIP（n=45）、WanFang Data（n=91）。

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2.2 纳入研究的基本特征

纳入研究的发表年份为2012—2025年，涉及1 532例患者，试验组为尼莫地平联合他汀类药物，对照组为尼莫地平单药。除3项研究[16-17, 23]未完整报告平均年龄外，其余研究在主要基线资料（年龄、性别、干预措施等）方面总体均衡，具有可比性，见表1。

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  表格1 纳入研究的基本特征

  Table 1.Basic characteristics of the included studies

  注：T. 试验组；C. 对照组；-. 未报道；①总体有效率；②神经功能损失评分；③总体不良反应发生率（如脑血管痉挛、再出血、失眠发热、死亡）；④炎症因子、氧化应激等指标。

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2.3 纳入研究的偏倚风险评价结果

4项研究[9, 15, 17, 23]未说明随机序列产生的具体方法，其余研究报告了随机分配方式，因此判断为低风险。分配隐藏在所有研究中均有完整描述。盲法方面，仅2项研究[7, 22]明确说明实施情况，其余研究未提及或信息不足。随访完整性方面，各研究未见明确报告失访或中途退组情况。各研究均完整呈现预设结局指标。其他偏倚方面，1项研究[17]因高风险而单独标注，3项研究[9-10, 13]存在不确定风险，其余均为低风险，见图2。

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  图2 纳入研究的偏倚风险评估结果

  Figure 2.Risk of bias assessment of included studies

  注：A. 总体评价；B. 单个研究评估。

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2.4 Meta 分析结果

2.4.1 总体有效率

共纳入11项研究[7, 9-13, 16, 19-20, 22-23]。研究间无统计学异质性（P＞0.1，I²=0.0%），采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示，试验组总体有效率高于对照组，差异有统计学意义[OR=3.51，95%CI（2.55，4.84），P＜0.05]，见图3。

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  图3 2组总体有效率比较的Meta分析

  Figure 3.Meta-analysis of the overall efficiency rate comparison between the two groups

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按他汀类药物不同品种进行亚组分析（瑞舒伐他汀仅1项研究[7]，无法进行合并）。固定效应模型Meta分析结果显示，阿托伐他汀亚组共5项研究[16, 19-20, 22-23]，试验组总体有效率优于对照组[OR=3.32，95%CI（1.97，5.57）]；辛伐他汀亚组共4项研究[9-12]，试验组总体有效率也优于对照组[OR=2.54，95%CI（1.42，4.54）]。同时，亚组间差异无统计学意义（固定效应：χ²=0.44，P=0.505），提示不同他汀类药物对总体有效率的提升幅度相近，见图4。

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  图4 不同他汀类药物亚组的总体有效率森林图

  Figure 4.Forest plot of overall efficacy rate across different statin subgroups

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2.4.2 神经功能损失评分

4项研究[14, 18-20]报告了神经功能损失评分，其中1项研究[18]显示治疗后观察组GCS与GOS评分优于对照组（P＜0.05）；其余3项研究[14, 19-20]则分别采用NDS或NIHSS评分（分数越高表示神经功能受损越严重）。由于GCS/GOS评分的评价维度及统计呈现方式与NDS/NIHSS评分存在明显差异，且原文未提供可转换为SMD所需的均值及标准差数据，无法进行量化整合，因此该研究[18]未纳入Meta分析，仅进行定性描述。共纳入3项研究[14, 19-20]进行合并分析，研究间存在统计学异质性（P＜0.1，I²=86%）。依次排除每篇文献后异质性未见明显降低，因此采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示，试验组治疗后神经功能损失程度明显低于对照组 [SMD=1.92，95%CI（2.67，1.16），P ＜0.001]，见图5。

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  图5 2组神经功能损失评分比较的Meta分析

  Figure 5.Meta-analysis of the comparison between two groups of neurologic deficit scores

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2.4.3 不良反应发生率

共9项研究[8, 10, 12-16, 21, 23]报告了安全性监测的结果（1项研究[17]因整体偏倚风险较高，且2组不良反应发生率无显著差异，未纳入）。研究间存在统计学异质性（P＜0.1，I²=50.4%），采用随机效应模型进行Meta分析，结果显示，2组不良反应发生率差异无统计学意义[OR=0.60，95%CI（0.28，1.29），P＞0.05]，见图6。

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  图6 2组总体不良反应发生率比较的Meta分析

  Figure 6.Meta-analysis of the comparison of the incidence of overall adverse reactions

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3 讨论

本次系统评价与Meta分析基于现有RCT，对比尼莫地平联合他汀类药物与单用尼莫地平在SAH患者中应用的结局差异。Meta分析结果显示，联合用药方案可显著提高总体有效率，并降低神经功能损失评分，且与单药治疗相比，不良反应发生率无显著差异。提示尼莫地平联合他汀类药物方案在预防DCI、改善神经功能均更优且安全，可能的作用机制包括：①尼莫地平作为二氢吡啶类钙通道阻滞剂，美国神经病学学会和美国头痛协会的指南[24]已明确推荐尽早肠内给药，以改善患者功能结局、降低继发缺血相关风险；②他汀类药物除调脂作用外，还具有抗炎、抗氧化、改善内皮功能及提高一氧化氮生物利用度等“多效性”，理论上可在微循环灌注、神经炎症与氧化应激层面与尼莫地平形成协同互补，从而改善神经功能[25]。

异质性方面，针对神经功能损失评分这一指标进行Meta分析时，各研究间呈现显著的统计学异质性，可能与不同研究采用的量表类型、评估时间点、基础病情严重程度分布以及围手术期/重症管理策略差异相关。针对总体有效率这一指标进行Meta分析时，各研究间异质性较低，可能与其作为“综合结局”的定义较为接近有关，但也需警惕其在不同研究中构成要素不完全一致所带来的可比性限制。

本研究拟对炎症因子与氧化应激相关指标进行Meta分析，以进一步验证他汀类药物“多效性”在SAH后早期脑损伤中的潜在机制。然而，纳入RCT中仅个别研究报告了相关实验室指标终点，且指标体系与报告形式差异较大（如炎症因子包括CRP、IL-6、TNF-α等，氧化应激指标包括MDA、SOD、GSH-Px等），部分研究仅报告治疗前后变化趋势而未提供可合并的均值及标准差，或检测时间窗不一致。在可合并研究数量不足（仅1项）的情况下，进行定量合并可能产生统计不稳定与偏倚风险，因此未对上述指标开展Meta分析。

在安全性与用药管理层面，需要关注尼莫地平与他汀类药物潜在的相互作用。不同他汀类药物代谢途径差异显著，例如阿托伐他汀、辛伐他汀等主要经 CYP3A4代谢，而瑞舒伐他汀、普伐他汀受CYP3A4影响较小；此外，他汀类药物的体内处置还与有机阴离子转运多肽（organic anion transporting polypeptides，OATP）/乳腺癌抗性蛋白（breast cancer resistance protein，BCRP）等转运体相关，其中阿托伐他汀的肝摄取转运在清除中具有重要作用[26]。尼莫地平同样为CYP3A4底物，合并使用经CYP3A4代谢药物时理论上可能发生代谢途径重叠，导致尼莫地平暴露水平升高而增加低血压风险，或他汀类药物暴露水平升高而增加肌毒性风险。因此，临床与后续研究可优先选择CYP3A4依赖性较低的他汀类药物并加强血压与肌酶监测，以降低潜在相互作用风险。

值得注意的是，近年来多项研究[27-28]进一步揭示了他汀类药物在SAH后早期脑损伤中的神经保护作用。阿托伐他汀不仅通过减少活性氧生成、抗细胞凋亡及调节自噬发挥作用，还可能涉及对细胞焦亡的调控[27]。动物实验[28]表明，在SAH小鼠丝穿孔模型及血红素诱导的神经元损伤模型中，阿托伐他汀能改善生存率与神经功能损失评分，降低脑含水量并提高神经元存活率。机制方面，其通过下调NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白1（NOD-like receptor family pyrin domain containing 1，NLRP1）、胱天蛋白酶1（caspase-1）裂解产物及下游炎症因子IL-1β、IL-18的表达，抑制了细胞焦亡与神经炎症，最终减轻了神经元损伤。阿托伐他汀在SAH相关早期脑损伤中可能通过干预焦亡通路发挥神经保护作用，但其在临床中的确切价值尚需进一步验证。

本研究也存在一定局限性：①纳入研究数量与样本量有限，部分研究可能存在方法学质量不足；②患者基线特征（病情分级、动脉瘤处理方式、合并症）与干预措施的细节（如他汀类药物品种、剂量、给药途径、疗程及伴随治疗）存在差异，可能影响合并效应；③纳入的研究多集中于短期疗效，长期神经功能与认知结局指标的改善仍缺乏高质量随访数据；④联合用药的潜在药物相互作用（如CYP3A4代谢竞争）尚未充分评估，在合并多种基础疾病的人群中应用时仍需谨慎。

综上，现有证据表明，尼莫地平联合他汀类药物在预防SAH患者DCI、改善神经功能方面均优于尼莫地平单药，且具有安全性。结合美国心脏协会/美国卒中协会（American Heart Association/American Stroke Association，AHA/ASA）2023年版指南[29]对“常规他汀类药物用于改善动脉瘤性的蛛网膜下腔出血（aneurysmal subarachnoid hemorrhage，aSAH）结局不推荐”的立场，且受纳入研究数量及质量的限制，因此上述结论仍需开展大样本、多中心的高质量RCT予以验证。

利益冲突声明：作者声明本研究不存在任何经济或非经济利益冲突。

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