目的  对度拉糖肽治疗2型糖尿病（T2DM）的有效性、安全性和经济性进行快速卫生技术评估，为临床治疗提供循证证据。

方法  计算机检索PubMed、Embase、The Cochrane Library、CNKI、WanFang Data、VIP、SinoMed数据库及相关卫生技术评估（HTA）网站、数据库，搜集度拉糖肽治疗T2DM的高质量临床证据、药物经济学评价文献，检索时限均从建库至2023年3月31日。由2名研究者独立筛选文献、提取资料和评价纳入研究的质量后，对结果进行定性描述与分析。

结果  共纳入22篇文献，其中HTA报告1篇，系统评价/Meta分析13篇，药物经济学研究8篇。有效性方面，度拉糖肽能有效降低T2DM患者的糖化血红蛋白和空腹血糖水平，提高糖化血红蛋白达标率，对体重影响优于磺脲类药物和胰岛素。安全性方面，度拉糖肽导致低血糖及胰腺炎发生风险较低，但胃肠道不良反应发生率明显增加，能降低心血管不良事件及卒中发生，无心脑血管不良影响。经济学研究显示，国内外研究提示度拉糖肽具有一定的成本-效用优势，但目前国内经济学研究数据有限。

结论  度拉糖肽治疗T2DM具有一定的有效性和安全性，需进一步开展该药在国内的经济学评价以评估其经济性。

我国糖尿病患病率逐年上升，根据最新的流行病学调查显示，我国18岁及以上人群糖尿病患病率为11.2%，肥胖和超重人群患病率显著增加，2017年身体质量指数（BMI）＜25 kg·m-2者糖尿病患病率为13.8%，BMI＞30 kg·m-2者糖尿病患病率为20.1%[1-3]。随着2型糖尿病（T2DM）防治理念认识不断深化，近几年胰升血糖素样肽1受体激动剂（GLP-1RA）已得到国内外糖尿病相关治疗指南的进一步肯定。《中国2型糖尿病防治指南》（2020年版）[4]推荐：经二甲双胍治疗后糖化血红蛋白（HbA1c）不达标的，或合并动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）或有ASCVD高危因素的，可考虑GLP-1RA联合二甲双胍治疗。度拉糖肽作为新一代GLP-1RA，2019年在我国上市，其半衰期可达4.5~4.7 d，因此1周只需注射一次，可极大地提高患者依从性。虽然度拉糖肽使用方便，但在我国已上市的同类药物中，其价格并无优势，且在我国应用时间较短，目前仍需要对其有效性、安全性及经济性进行全面评估。快速卫生技术评估（rHTA）是一种在短时间内合成证据的循证医学方法，可为临床决策者提供决策依据[5]。本研究采用rHTA方法，对度拉糖肽的有效性、安全性及经济性进行评估，以期为临床药物选择及医疗机构药物遴选提供循证依据。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

纳入标准：①研究对象为符合T2DM诊断的患者；②干预措施为度拉糖肽单独使用或联合其他常规药物，用法用量不限；③对照措施为其他降糖药、安慰剂或联合其他常规药物，用法用量不限；④结局指标至少含下列指标中的一项：有效性指标包括HbA1c、HbA1c（＜6.5%或7%）达标率、空腹血糖、体重；安全性指标包括低血糖发生率、胃肠道不良反应发生率、胰腺炎发生率以及对心脑血管的影响；经济学指标包括增量成本-效用比（ICUR）、增量成本-效果比（ICER）；⑤研究类型包括卫生技术评估（HTA）报告、系统评价/Meta分析、药物经济学研究。

排除标准：①研究对象或研究类型不符；②重复发表的文献；③数据不全或无法获取全文。

1.2 文献检索策略

计算机检索PubMed、Embase、The Cochrane Library、CNKI、WanFang Data、VIP、SinoMed数据库及国际技术评估协会（ISTAHC）、国际卫生技术评估网络（INAHTA）、卫生技术评估国际（HTAi）等相关卫生技术评估网站，搜集度拉糖肽治疗T2DM的HTA报告、系统评价/Meta分析和药物经济学研究。英文检索词包括：dulaglutide、diabetes、type 2、meta-analysis、cost and cost analysis 等；中文检索词包括：度拉糖肽、2型糖尿病、荟萃分析、经济学等。检索时限均从建库到2023年3月31日。以PubMed数据库为例，具体检索策略见框1。

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  框图1 PubMed检索策略

  Box 1.Search strategy of PubMed

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1.3 文献筛选与资料提取

由2名研究者者独立筛选文献、提取资料并交叉核对，如遇分歧通过讨论或参考第3位研究者意见决定。资料提取的内容包括：①纳入研究的基本信息；②研究对象的基本特征；③干预措施；④文献质量评价的关键要素；⑤所关注的结局指标和结果测量数据。

1.4 文献质量评价与证据合成

由2名研究者独立评价纳入研究的质量。系统评价/Meta分析采用AMSTAR Ⅱ量表[6]进行评价；HTA报告采用INAHTA制定的HTA checklist[7]进行评价；药物经济学研究采用CHEERS量表[8]进行评价。对于纳入的HTA报告、系统评价/Meta分析及药物经济学研究，根据研究类型，采用描述性分析方式对研究结论进行分类汇总及总结。

2 结果

2.1 文献筛选流程及结果

初检共获得650篇文献，经逐层筛选，最终纳入22篇文献，其中HTA报告1篇[9]，系统评价/Meta分析13篇[10-22]，药物经济学评价8篇[23-30]。文献筛选流程见图1。

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  图1 文献筛选流程图

  Figure 1.Flow chart of literature screening

  注：*所检索的数据库及检出文献数具体如下：PubMed（n=291）、Embase（n=297）、The Cochrane Library（n=28）、CNKI（n=24）、WanFang Data（n=8）、VIP（n=1）、ISTAHC（n=0）、INAHTA（n=1）、HTAi（n=0）

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2.2 纳入研究的基本特征与质量评价

纳入的1篇HTA报告由德国健康治疗质量效益研究所（IQWiG）完成，发表年份为2015年，见表1；该篇HTA报告质量良好，见表2。纳入的系统评价/Meta 分析的基本特征和质量评价结果见表3和表4，13篇系统评价/Meta分析总体质量偏低。8篇药物经济学研究的基本特征见表5，使用CHEERS清单进行质量评价，显示总体研究质量尚可，见表6。

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  表格1 纳入HTA报告的基本特征

  Table 1.General characterics of HTA report

  注：结局指标：①体重；②低血糖发生率；③胃肠道不良反应发生率；④胰腺炎发生率

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  表格2 纳入HTA报告的质量评价

  Table 2.Quality evaluation results of HTA report

  注：①是否注明联系方式，以便索取更多信息；②参与人员的岗位信息；③相关利益声明；④本报告的外部同行评审声明；⑤是否提供了非专业人员能懂的摘要；⑥提供的参考是否能解决政策问题；⑦提供的参考是否能解决所涉及的研究问题；⑧具体评估范围；⑨卫生技术摘要；⑩使用哪些数据源；⑪是否有基于选择的数据和信息做出的评估和分析信息；⑫法律影响；⑬经济学分析；⑭伦理学影响；⑮社会影响；⑯是否能更深一层考虑（利益相关者、患者、消费者）；⑰评估结果讨论；⑱明确评估结论；⑲对未来的决策建议

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  表格3 纳入系统评价/Meta分析的基本特征

  Table 3.General characteristics of systematic review/Meta-analysis

  注：SR/Meta：系统评价/Meta分析；RCT：随机对照试验；结局指标：①HbA1c；②HbA1c达标率；③体重；④空腹血糖；⑤对心脑血管影响；⑥低血糖发生率；⑦胃肠道不良反应发生率；⑧胰腺炎发生率

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  表格4 纳入系统评价/Meta 分析的质量评价

  Table 4.Quality evaluation results of systematic review/Meta-analysis

  注：①研究问题和纳入标准是否包括了PICO？②是否在系统评价实施前确定了系统评价的研究方法？对于与研究方案不一致处是否进行说明？③是否说明纳入研究的类型？④是否采用了全面的检索策略？⑤是否采用双人重复式文献选择？⑥是否采用双人重复式数据提取？⑦是否提供了排除文献清单并说明其原因？⑧是否详细描述了纳入的研究？⑨是否采用合适工具评估每个纳入研究的偏倚风险？⑩报告纳入各项研究的资助来源？⑪如进行了Meta分析，是否使用了适当的统计方法进行结果合并分析？⑫如进行了Meta分析，是否考虑了纳入研究的偏倚风险对Meta分析或其他证据整合的潜在影响？⑬讨论每项研究结果时是否考虑纳入研究的偏倚风险？⑭是否对研究结果的任何异质性进行合理的解释和讨论？⑮是否考虑并讨论发表偏倚对结果可能的影响？⑯是否报告了所有潜在利益冲突的来源？

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  表格5 纳入药物经济学研究的基本特征

  Table 5.General characteristics of pharmacoeconomic researches

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  表格6 纳入药物的经济学研究的质量评价

  Table 6.Quality evaluation results of economic researches

  注：①题目；②摘要；③背景和目的；④目标人群和亚组；⑤研究背景和地点；⑥研究角度；⑦比较对象；⑧时间范围；⑨贴现率；⑩健康结果的选择；⑪效果的测量；⑫基于偏好的结果测量和评价；⑬资源和成本的估计；⑭货币、价格日期和转换；⑮模型选择；⑯假设；⑰分析方法；⑱研究参数；⑲增量成本和结果；⑳不确定性分析；㉑异质性分析；㉒研究发现、局限性、适用性及现有情况描述；㉓资金来源；㉔利益冲突

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2.3 有效性评价

2.3.1 HbA1c

共纳入12篇系统评价/Meta分析[10-21]。度拉糖肽能显著降低HbA1c水平，优于安慰剂、二甲双胍、基础胰岛素、艾塞那肽，差异有统计学意义（P＜0.05）[10-16,18]。由于纳入的研究类型不同，度拉糖肽与利拉鲁肽比较降低HbA1c效果时，出现结果不一致的情况，如Zhang等[11]纳入RCT研究进行定量分析，结果提示度拉糖肽与利拉鲁肽之间差异无统计学意义；而在2篇主要纳入真实世界研究的系统评价/Meta分析[13-14]中，则提示无论在治疗3~6个月或在治疗12个月后，与利拉鲁肽相比，度拉糖肽明显降低HbA1c水平，差异有统计学意义[治疗3~6个月：WMD=-0.19%，95%CI（-0.31%，-0.06%），P＜0.05；治疗12个月后：WMD=-0.22%，95%CI（-0.11%，-0.32%），P＜0.000 1]。2篇网状Meta分析[19-20]结果提示度拉糖肽对HbA1c的控制优于目前多数GLP-1RA，仅次于利拉鲁肽；而1篇网状Meta分析[21]的结果提示，度拉糖肽降低HbA1c的效果略逊于司美格鲁肽皮下注射剂和利拉鲁肽，优于胰岛素类、钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制药、二肽基肽酶IV抑制药及ɑ-糖苷酶抑制药等。

2.3.2 HbA1c达标率

共纳入2篇系统评价/Meta分析[11-12]，结果均显示该药能够提高HbA1c达标率。其中度拉糖肽单药治疗或是联合其他降糖药治疗时，达到HbA1c＜7.0%和HbA1c＜6.5%的患者比例，均高于安慰剂及其他降糖药物，单药治疗时与对照组相比RR值分别为2.24[95%CI（1.65，3.03）]和2.26[95%CI（1.56，3.28）]；联合其他降糖药时，相比对照组RR值分别为1.36[95%CI（1.21，1.53）]和1.47[95%CI（1.19，1.81）]。而1篇文献[12]研究经度拉糖肽和对照组治疗后HbA1c＜7.0%的达标率，提示度拉糖肽0.75 mg与1.5 mg分别比对照组提高了24%及66%，差异有统计学意义（P＜0.01）。

2.3.3 空腹血糖

共纳入5篇系统评价/Meta分析[11-12,15,18,20]。其中，4篇系统评价/Meta分析[11-12,15,18]均提示度拉糖肽对比安慰剂，能够有效降低空腹血糖，差异有统计学意义（P＜0.05）；而与二甲双胍、利拉鲁肽、艾塞那肽的疗效相当，差异无统计学意义（P＞0.05）。1篇网状Meta分析[20]对GLP-1RA的周制剂降低空腹血糖的效果进行排序，由高到低依次为：艾塞那肽周制剂[WMD=-2.2 mmol·L^-1，95%CI（-2.6 mmol·L^-1，-1.8 mmol·L^-1）]、度拉糖肽1.5 mg[WMD=-2.2 mmol·L^-1，95%CI（-2.6 mmol·L^-1，-1.7 mmol·L^-1）]、他司鲁肽20 mg [WMD=-1.9 mmol·L^-1，95%CI（-2.3 mmol·L^-1，- 1.5 mmol·L^-1）]、度拉糖肽0.75 mg[WMD=-1.7 mmol·L^-1，95%CI（-2.1 mmol·L^-1，-1.3 mmol·L^-1）]、他司鲁肽10 mg[WMD=-1.6 mmol·L^-1，95%CI（-2.1 mmol·L^-1，-1.2 mmol·L^-1）] 、阿必鲁肽[WMD=-1.5 mmol·L^-1，95%CI（-1.9 mmol·L^-1，-1.1 mmol·L^-1）]。

2.3.4 体重

HTA报告[9]显示，以二甲双胍为治疗基础时，度拉糖肽与格列美脲比较可明显降低体重[WMD=-3.17 kg, 95%CI (-4.09 kg，-2.25 kg），P＜0.001]；以赖脯胰岛素单用或联用二甲双胍为治疗基础时，度拉糖肽与甘精胰岛素对体重影响差异有统计学意义[WMD=-3.31 kg, 95%CI（-4.17 kg，-2.45 kg），P＜0.001]。

另外，纳入9篇系统评价/Meta分析[10-16,18,20]，结果提示：度拉糖肽单药治疗，对体重的影响与安慰剂相当[11-12,15,20]；与甘精胰岛素相比，能够显著降低体重（P＜0.05）[10-11,16]；在纳入真实世界研究的系统评价/Meta分析中，度拉糖肽与利拉鲁肽的减重效果差异无统计学意义[13-14]。而在亚洲人群中，与格列美脲、利拉鲁肽等一线降糖药物比较[18]，度拉糖肽0.75 mg或1.5 mg的减重效果明显[WMD=-1.43 kg，95%CI（-2.38 kg，-0.48 kg），P=0.003；WMD=-2.12 kg，95%CI（2.71 kg，1.53 kg），P＜0.000 1]。

2.4 安全性评价

2.4.1 低血糖发生率

HTA报告[9]显示，以二甲双胍为治疗基础时，度拉糖肽与格列美脲致严重低血糖发生率的差异无统计学差异（P＞0.05），但度拉糖肽致症状性低血糖发生率显著低于格列美脲[RR=0.18，95%CI（0.06，0.51），P=0.001]；以赖脯胰岛素单用或联用二甲双胍为治疗基础时，度拉糖肽与甘精胰岛素导致严重低血糖及症状性低血糖发生率的差异无统计学差异（P＞0.05）。

另外，纳入5篇系统评价/Meta分析[10-12,15,20]，均报道了低血糖发生率，无严重低血糖事件。相比于安慰剂或其他降糖药物，度拉糖肽可降低低血糖发生率，差异有统计学意义（P＜0.05）。同时，与艾塞那肽及他司鲁肽相比，度拉糖肽可降低低血糖发生率[20]。在亚洲人群中，度拉糖肽0.75 mg及1.5 mg的低血糖发生率较一线降糖药物高[RR=0.35，95%CI（0.16，0.75）；RR=0.35，95%CI（0.18，0.67）][18]。

2.4.2 胃肠道不良反应

HTA报告[9]显示，度拉糖肽致恶心、呕吐、腹泻的发生率高于格列美脲（P＜0.05）；65岁以下人群中，度拉糖肽导致恶心、呕吐、腹泻发生率高于甘精胰岛素，对于所有入组人群中，度拉糖肽引起食欲不振的发生率也明显高于甘精胰岛素（P＜0.05）。

另外，纳入2篇系统评价/Meta分析[11,20]。1篇系统评价/Meta分析[11]的结果显示，度拉糖肽单药治疗或联合治疗，胃肠道不良反应发生率高于安慰剂或甘精胰岛素等其他降糖药；1篇网状Meta分析[20]间接比较GLP-1RA呕吐发生率：阿必鲁肽[OR=1.43，95%CI（1.02，2.01）]＜艾塞那肽周制剂[OR=2.38，95%CI（1.59，3.54）]＜度拉糖肽0.75 mg[OR=2.44，95%CI（1.62，3.66）] ＜度拉糖肽1.5 mg[OR=4.35，95%CI（2.93，6.47）] ＜他司鲁肽10 mg[OR=6.19，95%CI（4.20，9.11）] ＜他司鲁肽20 mg[OR=8.32，95%CI（5.74，12.07）]。

2.4.3 胰腺炎

HTA报告[9]显示，未发现胰腺炎病例。另有2篇系统评价/Meta分析[10-11]报告发生胰腺炎病例，度拉糖肽组总共报告4例，对照组报告4例。

2.4.4 对心脑血管的影响

共纳入7篇系统评价/Meta分析[10,14-15,17-18,21-22]。与安慰剂、甘精胰岛素相比，度拉糖肽能轻微降低收缩压，差异有统计学意义（P＜0.05）[10,15,21]；而度拉糖肽与其他GLP-1RA在对收缩压、总胆固醇及C-反应蛋白方面的影响差异无统计学意义[14,18]。1篇文献[17]提示度拉糖肽未增加心脑血管事件发生风险，包括心血管死亡的复合终点、非致死性心肌梗死、不稳定心绞痛或心力衰竭住院率等。另1篇文献[22]则分析与安慰剂相比，度拉糖肽可显著降低心血管不良事件[OR=0.88，95%CI（0.78，0.99）]，1篇网状Meta分析[20]提示度拉糖肽能降低卒中发生率[OR=0.76，95%CI（0.62, 0.94）]。

2.5 药物经济学评价

共纳入8篇经济学评价的文献[23-30]，除文献[29]采用成本-效果分析方法外，其他文献方法均采用成本-效用分析方法，对照措施包括其他GLP-1RA及甘精胰岛素，其中1项研究[26]同时比较了甘精胰岛素、利拉鲁肽。6项研究[23,25-26,28-30]比较了度拉糖肽与其他GLP-1RA的经济学优势。度拉糖肽在治疗T2DM上，相比艾塞那肽周制剂和利拉鲁肽，具有绝对经济学优势[23,25-26,30]。而在我国，以二甲双胍治疗为基础，度拉糖肽短期使用的经济性略低于索马鲁肽，当经过40年模拟，意愿支付阈值在31 510.57美元/QALY时，度拉糖肽相较于索马鲁肽具有明显的经济学优势[28]，较于艾塞那肽周制剂和利拉鲁肽则有绝对经济学优势[28]；在伊朗，治疗24周后比较，意愿支付阈值在3 598.48美元/QALY时，度拉糖肽比利拉鲁肽更加经济[29]。

在不同的国家，度拉糖肽与甘精胰岛素的经济学研究结果差异较大。在哥伦比亚，度拉糖肽1.5 mg相比甘精胰岛素，不具成本-效用优势[26]；而在加拿大，度拉糖肽1.5 mg对比甘精胰岛素，ICER为52 580加元/QALY，当意愿支付阈值为50 000加元/QALY时才具临界成本-效用优势，而提高意愿支付阈值到100 000加元/QALY时，具有较高的成本-效用优势[27]；而在日本，度拉糖肽低剂量0.75 mg与甘精胰岛素比较，度拉糖肽ICER为416 280日元/QALY，低于指定阈值（5 000 000日元），具有成本-效用优势[24]。

3 讨论

本研究对度拉糖肽治疗T2DM的相关文献进行rHTA。结果显示在有效性方面，度拉糖肽能够有效降低T2DM患者的HbA1c，提高HbA1c达标率，降低HbA1c的效果优于大部分同类GLP-1RA及甘精胰岛素，同时能够有效降低空腹血糖；对体重影响优于磺脲类药物和胰岛素。在安全性方面，低血糖发生风险低，胃肠道反应发生风险高；胰腺炎罕见；能够降低心血管事件发生风险与卒中发生风险。

在欧美国家，度拉糖肽与同类的GLP-1RA制剂比较，比艾塞那肽周制剂、利拉鲁肽具有一定的经济学优势。在我国，度拉糖肽市场售价为149元/支（0.5 mL ∶ 1.5 mg），索马鲁肽分别为478.8元（1.5 mL/支）及813.96元（3 mL/支）。尽管度拉糖肽的降糖和减重效果不如索马鲁肽，但药品单价低于索马鲁肽，远期使用获得的经济学效益明显优于索马鲁肽。与甘精胰岛素的比较中，度拉糖肽的经济学结果不一致，在日本显示出一定的经济学优势，在哥伦比亚不具成本-效用优势，在加拿大需提高意愿支付阈值才能达到较高的成本-效用。

2019年2月度拉糖肽在我国获批上市，2021年进入国家医保目录，限二甲双胍等口服降糖药或胰岛素控制效果不佳的BMI≥25 kg·m-2的患者可以报销，按照周剂量1.5 mg计算，我国患者月均费用为69元。由于国内外医疗服务体系及药品价格的差异，国外的药物经济学研究仅能作为参考，国内2项研究均提示度拉糖肽在众多GLP-1RA制剂中经济学优势明显。但是目前国内关于该药的经济学研究一方面数量有限，另一方面研究仅从医疗机构视角进行评价，缺乏从全社会角度或卫生体系角度开展评估，因此需要从国家卫生和社会角度，开展更多度拉糖肽的经济学评价，获得适合我国国情的数据，以便作出科学准确的公共卫生决策。

相比于已发表的度拉糖肽rHTA报告[31]，本研究的优势包括：①检索年限较长（建库至2023年3月31日）；②纳入分析的文献数量较多，总共22篇，其中有效性评价的文献有13篇；③纳入和排除标准明确，并严格实施文献检索、筛选和分析，减少最后结果的异质性和偏倚性[32-33]。

另外，所纳入的HTA报告研究年限久远，本研究在已有的HTA基础上开展，更新和补充度拉糖肽治疗T2DM的HTA结果。由于是快速评估，本研究存在一定的局限性：①所纳入研究中未按照体重或BMI进行亚组分析，影响了对减重效果的判断；②由于度拉糖肽是长效制剂，因此目前纳入的研究中，未报告度拉糖肽对餐后血糖的影响；③纳入的系统评价/Meta分析的质量等级不高，主要因为文献缺乏对关键条目的评价，如未评估纳入的每项研究偏倚风险，未对排除文献说明理由，导致文献质量降低；④经济学研究中，部分文献缺乏异质性检验，易导致结果偏倚。

综上，度拉糖肽治疗T2DM具有良好有效性和安全性，优于同类大部分品种，对心血管方面，也有一定的获益；目前国内经济学评价证据有限，建议开展基于我国人群和经济学背景的药物经济学研究。

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