目的  探讨丁苯酞注射液对急性脑卒中Org10172治疗试验（TOAST）不同分型患者的疗效差异。

方法  回顾性收集2018年1月—2020年12月江汉大学附属湖北省第三人民医院给予丁苯酞注射液治疗的未接受取栓、溶栓的急性缺血性脑卒中患者病历，按照TOAST分型标准予以分型，比较不同分型患者临床资料和各项疗效指标的差异。

结果  共纳入患者216例，其中大动脉粥样硬化（LAA）型104例（48.15%）、小动脉闭塞（SAO）型94例（43.52%）、心源性栓塞（CE）型18例（8.33%）。后循环梗死占LAA型和SAO型患者的49.04%和61.70%，前循环梗死占CE型患者的83.33%，三种分型患者梗死部位差异有统计学意义（P＜0.05）。使用丁苯酞注射液治疗后，LAA、SAO、CE型患者的侧支循环分级均显著改善（P＜0.05）；各型患者的美国国立卫生研究院卒中量表评分均显著降低（P＜0.05）；日常生活能力量表指数均显著升高（P＜0.05）。LAA和SAO型患者发病24 h内给药治疗，有效率显著高于其余给药时段（P＜0.05）。治疗后三种分型患者的超敏C反应蛋白水平均显著降低（P＜0.05），白细胞介素-6水平也显著降低（P＜0.05）。

结论  丁苯酞注射液在不同TOAST分型患者中均可获得较好疗效，减少炎症损伤，且发病24 h内给药治疗有效率最高。

缺血性脑卒中是最常见卒中类型，约占69.6%~70.8%[1]，具有发病率高、致残率高、死亡率高等特点[2-3]。临床上常依照急性脑卒中Org10172治疗试验（TOAST）分型将急性缺血性脑卒中划分为大动脉粥样硬化型（LAA）、小动脉闭塞型（SAO）、心源性栓塞型（CE）、其他原因型（SOE）及不明原因型（SUE）5个分型[4]。急性缺血性脑卒的治疗包括溶栓、取栓、常规药物治疗，但溶栓和取栓有严格的“时间窗”和较多禁忌证，因此，常规药物治疗仍是救治急性缺血性脑卒中的主要手段。丁苯酞是我国自主研发的一类新药，该药物脂溶性较高，易透过血脑屏障发挥抗氧化应激等作用[5-7]，通过静脉给药途径能更快抵达病灶处发挥治疗作用，更适合急性缺血性脑卒中的救治，特别是吞咽困难而无法口服药物的患者。临床上，丁苯酞注射剂较多应用于急性缺血性脑卒中治疗，但在不同TOAST分型的疗效研究较为少见。故本研究从多个角度回顾性分析丁苯酞注射液对不同TOAST亚型患者的治疗作用，以期为合理精准使用丁苯酞药物提供临床参考。

1 资料与方法

1.1 研究对象

回顾性收集2018年1月—2020年12月江汉大学附属湖北省第三人民医院收治的给予丁苯酞注射液治疗，未接受溶栓与取栓的急性缺血性脑卒中患者216例。纳入标准：符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018》相关诊断标准[1]，所有患者发病时间≤96 h，经头颅CT或MRI确诊为急性脑梗死，包括既往有缺血性脑卒中经治疗后未遗留明显神经功能缺损（改良Rankin量表评分≤1），再次发生急性缺血性脑卒中者；患者均接受丁苯酞注射液治疗。排除标准：头颅CT显示脑出血；有凝血功能障碍或出血倾向者；合并严重脏器功能不全者；并发恶性肿瘤者；合并使用依达拉奉者其他脑保护剂者。参照1993年Adams等在应用类肝素（Org10172）治疗急性缺血性卒中临床试验中制定的诊断和分型标准[8]，根据患者的临床特点、影像学、实验室检查等进行TOAST分型。研究方案经江汉大学附属湖北省第三人民医院伦理委员会审批（审批件编号：201905），并在确保患者个人信息得到保护且仅用于本项研究后予以免除患者知情同意。

1.2 研究方法

1.2.1 治疗方法

依照相关诊治指南并结合患者病情及合并症使用抗血小板聚集药物，如阿司匹林100 mg，qd或氯吡格雷75 mg，qd或联合治疗；调脂药为阿托伐他汀20 mg，qd或瑞舒伐他汀5~10 mg，qd；活血化瘀中成药为丹红注射液20~40mL，qd或疏血通注射液6 mL，qd。全部患者均给予丁苯酞注射液（石药集团恩必普药业有限公司，批号：618171007、618180413，规格：25 mg/100 mL）25 mg，ivd，bid，疗程为7 d，疗程结束时评价疗效。

1.2.2 疗效评价

患者治疗前后，采用美国国立卫生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale, NIHSS）和日常生活能力量表（Barthel Index，BI）进行评分[1,8]。根据NIHSS评分变化情况计算疗效指数，进行疗效评价。具体判定标准：疗效指数=（治疗前NIHSS评分－治疗后NIHSS评分）/治疗前NIHSS评分×100%。痊愈：疗效指数91%~100%；显著进步：疗效指数 46%~90%；进步：疗效指数18%~45%；无效：疗效指数≤17%。总有效率=（痊愈+显著进步+进步）例数/总例数×100%[9]。比较不同分型间的丁苯酞注射液疗效差异，同时进一步比较同一分型患者中不同时间给药的亚组间的疗效差异。

1.2.3 影像学检查

利用CT或MRI采集患者治疗前后的影像资料，参考ASITN/SIR评级标准[10]对侧支循环进行分级：0级：缺血区未发现侧支血管；1级：部分缺血部位周围侧未发现侧支血流，且部分区域持续无血流；2级：部分缺血灶周围出现快速侧支血流，缺血灶仅有部分血流；3级：静脉期晚期阶段可见缺血区有缓慢但完全的血流；4级：经侧支血流逆向灌注可完全、快速地供应缺血区域。

1.2.4 实验室检查

分别在治疗前后的2 d内采血，分离血清，采用全自动生化分析仪检测患者总胆固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白水平；采用化学发光法检测同型半胱氨酸水平；采用免疫比浊法检测超敏C 反应蛋白（hs-CRP）水平；采用化学发光免疫法检测白细胞介素6（IL-6）水平。

1.3 统计学分析

采用SPSS 21.0软件进行统计分析。符合正态分布的计量数据以x±s表示，多组间比较采用单因素方差分析，组内治疗前后比较采用配对t检验；非正态分布的计量数据以M（P₂₅，P₇₅）表示，多组间比较采用Kruskal-Wallis H检验。计数资料以n（%）表示，组间比较采用χ²检验。各项检验均采用双侧检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 患者一般资料比较

216例纳入患者的年龄中位数为64.7岁，男性比例为68.51%。TOAST分型情况：LAA 型104例（48.15%），SAO型 94例（43.52%），CE型18例（8.33%）。不同分型患者的各项临床指标比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。具体见表1。

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  表格1 急性脑卒中不同TOAST分型患者一般资料比较

  Table 1.Clinical characteristics of AIS patients with TOAST classification

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2.2 患者梗死部位比较

如表2示，LAA、SAO两型患者以后循环梗死为主，CE型患者以前循环梗死为主，梗死部位差异有统计学意义（P=0.001）。两两比较显示，LAA型与CE型、SAO型与CE型梗死部位差异均有统计学意义（P=0.005，P＜0.001），LAA型和SAO型梗死部位差异无统计学意义（P＞0.05）。

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  表格2 急性脑卒中不同TOAST分型患者的梗死部位比较[n（%）]

  Table 2.Cerebral infarction area in AIS patients with TOAST classification [n(%)]

  注：χ12、 P1表示 LAA型 vs. CE型；χ22、 P2表示SAO型 vs. CE型

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2.3 患者治疗前后侧支循环改善情况比较

LAA、SAO、CE型患者中分别有78例、61例、12例获得完整影像学资料。结果显示，治疗后LAA、SAO、CE型患者的侧支循环分级均得到改善，差异有统计学意义（P＜0.001，P=0.003）。见表3。

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  表格3 急性脑卒中不同TOAST分型患者的侧支循环改善效果比较[n（%）]

  Table 3.Improvements of collateral circulation in AIS patients with TOAST classification[n(%)]

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2.4 患者治疗前后NIHSS评分和BI指数评分变化比较

治疗前，LAA型患者的NIHSS评分高于SAO型和CE型患者，差异有统计学意义（P=0.031）。治疗后，各型患者的NIHSS评分均较前降低，差异有统计学意义（P＜0.001，P＜0.001，P=0.003）；治疗后各型患者间NIHSS评分差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗前，不同分型患者的BI评分比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，各型患者的BI评分均较前增加，差异有统计学意义（P＜0.001，P＜0.001，P=0.012）；且治疗后各型患者间BI评分差异有统计学意义（P=0.001）。见表4。

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  表格4 急性脑卒中不同TOAST分型患者的NIHSS评分和BI评分变化比较

  Table 4.NIHSS score and Barthel index in AIS patients with TOAST classification

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2.5 患者临床疗效比较

全部216例患者总的有效率为81.48%；LAA型患者有效率为85.58%，SAO型患者有效率为76.60%，CE型患者有效率为83.33%；各型患者间有效率差异无统计学意义（P＞0.05）。见表5。

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  表格5 急性脑卒中不同TOAST分型患者的临床有效率比较[n（%）]

  Table 5.Effective rates in AIS patients with TOAST classification [n(%)]

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如表6示，LAA型和SAO型患者不同时间段治疗的有效率比较，差异有统计学意义（P=0.012，P=0.002）。两两比较显示，LAA型≤96 h亚组与≤24 h亚组的有效率差异有统计学意义（χ²= 9.175，P=0.002），SAO型≤96 h亚组分别与≤24 h亚组和≤48 h亚组比较，有效率差异有统计学意义（χ²=9.343，P=0.002； χ²=5.076，P=0.024）。

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  表格6 急性脑卒中不同TOAST分型患者不同发病时间给药的有效率比较[n（%）]

  Table 6.Effective rates in AIS patients of varying periods with TOAST classification [n(%)]

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2.6 患者治疗前后炎症指标变化比较

治疗前，LAA型患者的hs-CRP水平高于SAO型和CE型患者，差异有统计学意义（P=0.040）。治疗后各型患者的hs-CRP水平均较治疗前降低，差异有统计学意义（P＜0.001，P＜0.001，P＜0.001）；治疗后各型患者间hs-CRP水平差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗前，各型患者的IL-6水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后各型患者的IL-6水平均较治疗前降低，差异有统计学意义（P＜0.001，P＜0.001，P=0.004）；治疗后各型患者间IL-6水平差异无统计学意义（P＞0.05）。见表7。

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  表格7 炎症相关指标改善对比[M（P25，P75）]

  Table 7.Improvements of inflammation indicators [M(P25, P75)]

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3 讨论

缺血性脑卒中多见于中老年人，发病后进展较快，预后较差且病死率高。缺血性脑卒中病因高度异质，常见危险因素包括年龄、性别、高血压、糖尿病、血脂异常等[11]。本研究显示不同TOAST分型患者间的常见危险因素均无差异性。在梗阻部位方面，Chung等[12]开展的一项2 702例回顾性研究显示，LAA型与SAO型患者梗阻部位常发生于椎基底动脉；薛晶等[13]在一项731例的回顾性研究中发现，此两型患者梗阻部位也多见于椎基底动脉。即后循环梗阻常见于LAA型与SAO型，而CE型患者梗阻部位多见于颈动脉区域，即前循环区域[12-13]。本研究与前述研究结果一致。

丁苯酞可从多个环节改善病灶部位损伤，如促进建立侧枝循环，诱导血管新生，以及保护神经等[14-17]。本研究显示，丁苯酞能有效促进各TOAST分型梗阻部位侧支循环形成，并改善NIHSS评分与BI评分。相比于SAO型和CE型，LAA型梗阻部位多位于大脑主干动脉，病情更加严重，病死率也高于其他分型[13,18]。本研究中，LAA型患者入院时NIHSS评分高于其余分型患者，治疗后，各型患者的NIHSS评分均有显著改善，且治疗后各型患者间NIHSS评分亦无显著差异。与此同时，丁苯酞注射液可明显改善不同分型患者的BI评分，且治疗后SAO型患者BI评分明显高于其余分型患者。结果表明丁苯酞注射液可较好改善缺血性脑卒中患者神经功能缺损，即便是较大血管梗阻的患者，同时由于SAO患者梗阻血管相对较小，相同疗程下神经修复程度更好，故此类患者日常生活活动能力的恢复较其余分型患者更明显。

本研究中，丁苯酞注射剂对不同TOAST分型患者治疗后的NIHSS评分有着显著改善作用，患者总体有效率达81.48%，这与其他相同疗程的研究[19]结果相近。本研究还发现，不同TOAST分型患者使用丁苯酞注射液治疗后，组间NIHSS评分和治疗有效率均无显著差异，表明丁苯酞注射液对不同分型患者均有较好疗效。临床上，由于诊疗环境复杂，确诊常有延后，特别是偏远地区，故丁苯酞注射剂常未能在发病后48 h内使用，尽管丁苯酞软胶囊适用于此类患者，但其口服生物利用度仅15%左右，且有部分急性期患者吞咽困难而不能口服，故仍有相当部分患者在发病48 h后使用丁苯酞注射液。本研究发现在不同TOAST分型患者中，随着发病时间的延长，丁苯酞注射液治疗有效率逐渐降低。超过48 h给药的患者中，不同TOAST分型患者的治疗有效率为50%左右，表明丁苯酞注射液在发病超过48 h的部分患者中也可取得一定疗效，如进一步延长疗程或配合其他药物治疗，将可救治更多病情延误的患者，挽救更多生命。

研究发现丁苯酞制剂还可抑制机体炎症反应，减轻炎症损伤[20-22]。本研究中各种不同TOAST分型患者的hs-CRP和IL-6水平均显著降低，且组间无显著差异。表明不同TOAST分型的急性缺血性脑卒中患者，均可通过使用丁苯酞注射液减轻梗阻部位的炎症反应，进一步获得较好的临床疗效。

本研究显示丁苯酞注射液对发病96 h内起始治疗对不同TOAST分型的急性缺血性脑卒中患者均有较好疗效，特别是24 h内给药治疗可获最高治疗有效率。随着发病时间延长，丁苯酞注射液治疗有效率逐渐降低。本研究样本量较少，观察时间相对较短，故有关结论还有待在更大样本和长期观察中进行研究与验证。

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