目的  探讨芪苈强心胶囊（QLQX）对ST段抬高型心肌梗死（STEMI）预后的影响。

方法  回顾性收集2020年1月—2022年1月在河北医科大学附属平安医院诊治STEMI患者的临床资料，根据治疗方案分为QLQX组和非QLQX组。随访1年，主要观察终点为30 d和1年时主要心脑血管不良事件（MACCEs）；次要观察终点为30  d和1 年时心源性死亡、心肌再梗死、紧急冠状动脉血管重建术、卒中、大出血发生率，30  d时的严重STEMI并发症和1年时因心力衰竭再住院治疗、全因死亡发生情况。

结果  共纳入210例STEMI患者（QLQX组125例，非QLQX组85例）。单因素或Kaplan-Meier分析显示，QLQX组患者30 d和1年时MACCEs、心源性死亡，30 d时恶性心律失常，1年时心肌再梗死、因心力衰竭再住院治疗和全因死亡发生率等指标均明显低于非QLQX组（P＜0.05），而2组其余终点事件发生率差异无统计学意义（P＞0.05）。此外，QLQX可能是STEMI患者MACCEs发生的保护因素[30 d：HR=0.157，95%CI（0.032，0.756），P=0.021；1年：HR=0.208，95%CI（0.087，0.497），P=0.014]。

结论  QLQX辅助治疗有可能改善STEMI患者的MACCEs。

急性ST段抬高型心肌梗死（ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI）是一种严重威胁患者生命健康的疾病[1]。随着医疗技术的发展，尽管再灌注治疗极大地改善了STEMI患者的预后，但STEMI患者住院死亡率和心血管事件复发率仍然居高不下[1-3]。因此，有效改善STEMI患者的长期预后逐渐成为研究热点。

在过去的几十年中，STEMI治疗已标准化，其相关死亡率和复发率得到极大改善，然而长期结果仍不令人满意[4-5]。中医药辅助治疗在心肌梗死（myocardial infarction，MI）诊治中显示出良好效果。一项CTS-AMI随机临床试验 [6]表明，通心络胶囊辅助治疗显著改善了STEMI患者30 d和1年的临床结果，证明了中医药作为辅助治疗在MI中的有效性。芪苈强心胶囊（Qili Qiangxin capsules，QLQX）是一种由黄芪、人参、附子、丹参、葶苈子、泽泻、玉竹、桂枝、红花、香加皮、陈皮等11味中药组成的中成药制剂，于2004年获原国家食品药品监督管理局批准，用于冠心病、高血压病所致轻、中度充血性心力衰竭证属阳气虚乏、络瘀水停者 [7]。已有动物实验结果表明QLQX具有潜在心肌保护作用[8-10]。既往研究表明，QLQX可通过多途径，如微小RNA（miR）-133a/转化生长因子-β1（TGF-β1）/Smads信号通路[8]、线粒体Ca²⁺转运复合体IP3R2/GRP75/VDAC1表达[9]和磷酸化细胞外信号调节激酶（p-ERK）/核因子E2相关因子2（Nrf2）表达[10]，改善MI大鼠心肌纤维化和心脏形态结构及抑制细胞凋亡[8-10]。前期临床研究表明，QLQX可改善MI患者的心功能 [11-12]，降低不良心血管事件的发生率 [13]。王佳南等[14]证实QLQX可改善急性前壁MI患者左心功能及降低不良心血管事件发生率。此外，李英等[15]研究表明，QLQX可促进急性STEMI后心肌细胞的修复，改善损伤心肌的收缩能力，促进心肌微循环，抑制梗死后心室重构。QLQX联合间歇性低氧治疗可显著降低STEMI患者经皮冠状动脉介入术（percutaneous coronary intervention，PCI）后机体炎性反应，改善血管内皮细胞功能，降低血栓形成的风险[15]。然而，关于QLQX对STEMI患者预后影响的研究报道仍很有限。

基于此，本研究采用回顾性分析方法，探讨QLQX对STEMI患者预后的影响，以期为临床诊治SETMI提供更多循证依据。

1 资料与方法

1.1 病例来源与分组

回顾性收集2020年1月—2022年1月在河北医科大学附属平安医院诊治的STEMI住院患者临床资料。纳入标准：①年龄≥18岁；②符合急性STEMI诊断标准[16-17]；③发病不超过24 h；④随访资料完整。排除标准：①合并心源性休克、急性左心衰竭、难以控制的心律失常等；②严重肝肾功能不全、严重感染及出血倾向者；③预期寿命不足1 年；④恶性肿瘤患者；⑤使用QLQX以外中药制剂者；⑥失去随访；⑦QLQX用药时间不满12个月。

具体纳入和排除流程：①通过电子病例系统检索2020年1月—2022年1月所有诊断为STEMI患者；②根据入院记录描述，纳入发病不超过24  h的患者；③根据排除标准对患者进行排除。

根据治疗方案，将纳入患者分为QLQX组和非QLQX组。本研究经河北医科大学附属平安医院伦理委员会批准（伦理批件号：202203），并豁免患者知情同意。

1.2 治疗方法

1.2.1 非QLQX组

根据STEMI诊治指南[4, 16]，非QLQX组STEMI患者给予标准化治疗方案，包括双重抗血小板治疗（氯吡格雷和阿司匹林）和冠状动脉再灌注治疗（除非患者或家属拒绝，或患者有治疗禁忌证，否则均行初次PCI或溶栓治疗）。根据具体患者病情调整用药方案，如患者出现口腔黏膜、消化道出血等可考虑暂时停药。

1.2.2 QLQX组

QLQX组STEMI患者在上述标准化治疗基础上，加用QLQX（石家庄以岭药业股份有限公司，规格：0.3 g/粒，批号：A1903001）1.2 g，po，tid，连续12个月。

1.3 观察指标

通过门诊或电话的形式对患者进行随访，末次随访时间截止至2023年1月1日。

本研究的主要终点是30 d和1年时的主要心脑血管不良事件（major adverse cardiac and cerebrovascular events，MACCEs）发生情况。MACCEs包括全因死亡、再发心肌梗死、再次血运重建和卒中。全因死亡指从患者纳入研究至2023 年1月1日任何原因所致的死亡；再发心肌梗死指治疗后至2023年1月1日期间，患者再次出现心肌梗死；再次血运重建指行冠状动脉再灌注治疗患者从纳入研究至2023年1月1日期间，靶血管、非靶血管再次进行冠状动脉再灌注治疗；卒中指患者从纳入研究至2023年1月1日期间出现脑卒中。

本研究次要终点为30 d和1年时的心源性死亡、心肌再梗死、紧急冠状动脉血管重建术、大出血（出血量＞400 mL）、卒中发生情况；30 d时严重STEMI并发症发生情况，以及随访1年因心力衰竭再住院治疗和全因死亡发生情况。其中严重STEMI并发症包括心源性休克、急性左心衰竭、恶性心律失常和机械性并发症。

1.4 统计学分析

采用SPSS 23.0软件进行统计分析。若计量资料符合正态分布，以表示，组间比较采用独立样本t检验；若不符合正态分布，以M（IQR）表示，组间比较采用Wilcoxon秩和检验。等级资料以n（%）表示，组间比较采用χ²检验、Fisher精确概率法或Wilcoxon秩和检验。采用Kaplan-Meier法分析主要终点事件和次要终点事件的累积发生率。采用Cox回归探讨STEMI患者MACCEs与使用QLQX的关系。所有检验均采用双侧检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 基线资料及治疗细节

本研究共纳入210例STEMI患者，QLQX组和非QLQX组分别125例和85例。QLQX组和非QLQX组患者在年龄、性别、身体质量指数、吸烟史、高血压、血脂异常、糖尿病、既往病史、发病到治疗的时间、收缩压、舒张压、心率、梗死部位、Killip分级、入院时心律失常、左室射血分数和前24 h的肌酸激酶同工酶（CK-MB）峰值水平、梗死冠状动脉、再灌注治疗、住院时间等指标比较，差异无统计学意义（P＞0.05），提示两组患者基线特征具有可比性。具体见表1。

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  表格1 QLQX组和非QLQX组基线资料比较[n（%），x ± s，M（IQR）]

  Table 1.Comparison of baseline data between QLQX and non-QLQX groups [n (%),x ± s , M (IQR)]

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  表格2 QLQX组和非QLQX组STEMI患者主要结局和次要结局比较[n（%）]

  Table 2.Comparison of primary and secondary outcomes of STEMI patients in the QLQX and non-QLQX groups [n (%)]

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2.2 研究结局比较

2.2.1 主要研究结局

QLQX组患者30 d（1.60% vs. 9.41%，P= 0.009）和1年（6.40% vs. 24.71%，P＜0.001）时的MACCEs发生率均明显低于非QLQX组，见图1。

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  图1 QLQX组和非QLQX组患者30 d和1年 MACCEs累积发生率

  Figure 1.Cumulative incidence of 30 d and 1 year MACCEs in STEMI patients in the QLQX and non-QLQX groups

  注：对本研究纳入的所有基线特征进行了调整。

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2.2.2 次要研究结局

QLQX组患者30 d（1.60% vs. 9.41%，P=0.009）和1年（3.20% vs. 12.94%，P=0.007）时的心源性死亡发生率均显著低于非QLQX组，见图2。2组患者治疗30 d时均未发生心肌再梗死和卒中，未进行紧急冠状动脉血管重建术。2 组患者治疗1年时均未进行紧急冠状动脉血管重建术，2组1年时卒中发生率（2.40% vs. 5.88%）差异无统计学意义（P＞0.05），而QLQX组患者1年时的心肌再梗死发生率显著低于非QLQX组（0.80% vs. 5.88%，P=0.030）。见图3。

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  图2 QLQX组和非QLQX组患者30 d和1年心源性死亡累积发生率

  Figure 2.Cumulative incidence of 30 d and 1 year cardiac deaths in patients with STEMI in the QLQX and non-QLQX groups

  注：对本研究纳入的所有基线特征进行了调整。

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  图3 QLQX组和非QLQX组患者30 d恶性心律失常和1年心肌再梗死累积发生率

  Figure 3.Cumulative incidence of 30 d malignant arrhythmias and 1 year myocardial reinfarction in STEMI patients in the QLQX and non-QLQX groups

  注：对本研究纳入的所有基线特征进行了调整。

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QLQX组患者30 d时恶性心律失常发生率显著低于非QLQX组（4.00% vs. 11.76%，P=0.032）（图3），两组30 d时其他严重STEMI并发症发生率分别为：心源性休克发生率（2.40% vs. 3.53%，P=0.630）、急性左心衰竭发生率（2.40% vs. 2.35%，P=0.982）、机械性并发症发生率（0.80% vs. 1.18%，P=1.000），差异均无统计学意义。此外，2组患者30 d（0.80% vs. 1.18%，P=1.000）和1年（0.80% vs. 1.18%，P=1.000）时大出血发生率差异均无统计学意义。

随访1年，QLQX组患者因力衰竭再住院治疗发生率（0.80% vs. 9.41%，P=0.002）和全因死亡发生率（4.80% vs. 20.00%，P=0.001）均显著低于非QLQX组（图4）。

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  图4 QLQX组和非QLQX组患者1年因力衰竭再住院治疗和1年全因死亡累积发生率

  Figure 4.Cumulative incidence of 1 year hospitalization for heart failure and all-cause death in STEMI patients in the QLQX and non-QLQX groups

  注：对本研究纳入的所有基线特征进行了调整。

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2.3 QLQX对MACCEs影响

为了进一步探究QLQX辅助治疗对30 d和1年时MACCEs的影响，采用单因素Cox回归进行分析，为校正混杂因素的影响，采用多因素Cox回归分析（对本研究纳入的所有基线特征进行了调整）。单因素Cox回归结果表明，使用QLQX是STEMI患者30 d[HR=0.130，95%CI（0.026，0.659），P=0.014]和1年[HR=0.199，95%CI（0.083，0.480），P＜0.001]时MACCEs的影响因素。多因素Cox回归结果表明，QLQX可能是STEMI患者30  d[HR=0.157，95%CI（0.032，0.756），P=0.021]和1年[HR=0.208，95%CI（0.087，0.497），P=0.014]时MACCEs的保护因素。

3 讨论

本研究结果表明，QLQX辅助治疗可降低了STEMI患者30 d和1年时的MACCEs发生率和心源性死亡发生率，降低1年时心肌梗死率以及30 d时的恶性心律失常率，与既往的研究大致相符，即QLQX可降低MI患者不良心血管事件发生率 [11- 14]。此外，QLQX亦可降低治疗1年时的全因死亡率和因力衰竭再住院治疗发生率。在大出血方面，QLQX组与非QLQX组没有显著差异。此外，多因素Cox回归表明，QLQX可能是STEMI患者30 d和1年时MACCEs的保护因素，即在STEMI标准化治疗基础上，使用QLQX有可能显著降低30 d和1年时发生MACCEs的风险。目前尚无探讨QLQX对STEMI患者MACCEs影响的研究报道，本研究进行了首次报道，填补了中药QLQX对STEMI患者MACCEs影响的空白。

然而，QLQX在STEMI中的作用机制仍不清楚。现代研究[17-20]表明，人参和黄芪作为QLQX的组成成分，具有抗氧化应激、抗炎等作用，能改善心功能、提高心肌收缩力及心肌重构。此外，马小林等[21]研究表明，QLQX可调控Toll样受体 4/NF-κB通路从而减轻大鼠心肌炎性反应及损伤。此外，QLQX也可调控miR-133a/TGF-β1/Smads信号通路[8]、线粒体Ca²⁺转运复合体IP3R2/GRP₇₅/VDAC1表达[9]和p-Erk/Nrf2表达[10]，改善MI大鼠心肌纤维化和心脏形态结构及抑制细胞凋亡[8-10]。上述结果表明，QLQX可能通过多靶点、多途径及多机制共同发挥心肌保护作用，从而改善STEMI患者预后。然而具体机制仍有待进一步明确。

综上所述，中药QLQX作为STEMI指南推荐的治疗药物之外的辅助治疗，显著改善了STEMI患者30 d和1年时的临床结果。然而，本研究仍有一定的局限性。首先，本研究为回顾性研究，在样本招募上可能存在一定的选择偏倚；第二，本研究样本量较小，仍需大样本量、前瞻性、多中心研究验证研究结论的可靠性；第三，未考虑不同医生使用QLQX的倾向性及可能影响QLQX使用的潜在因素；第四，不同合并用药情况对QLQX与MACCEs关联性影响尚不清楚，可能会对研究结果存在影响。

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