目的 利用美国食品药品管理局不良事件报告系统（FAERS）以及世界卫生组织药品不良反应报告数据库（WHO-VigiAccess），对3种新型脂糖肽类抗生素替拉凡星、奥利万星、达巴万星相关药物不良事件（ADE）信号进行挖掘，为该类药物的安全合理应用提供参考。

方法 利用FAERS和VigiAccess数据库，收集2009年第一季度至2025年第二季度关于替拉凡星、达巴万星和奥利万星的ADE报告，采用报告比值比法以及贝叶斯置信传播神经网络算法对ADE信号进行挖掘。

结果 FAERS数据库中挖掘到ADE信号162个，共3 075例次，其中替拉凡星27个ADE信号，131例次；达巴万星65个，888例次；奥利万星70个，2 056例次。WHO-VigiAccess数据库共挖掘到ADE信号98个，共2 152例次，其中替拉凡星20个，115例次；达巴万星41个，624例次；奥利万星37个，1 413例次。三种脂糖肽类抗生素ADE信号共涉及19个系统器官分类，主要包括皮肤及皮下组织类疾病、全身性疾病及给药部位各种反应、胃肠系统疾病等。通过与药品说明书进行对比，替拉凡星共挖掘出新发现ADE信号15个，达巴万星38个，奥利万星31个，主要涉及呼吸困难、咽部紧缩感、白细胞减少、血小板减少、转氨酶升高、腰肋疼痛、横纹肌溶解、心血管疾病等。

结论 三种新型脂糖肽类抗生素总体安全性可控，临床实践中需警惕肾损伤、输液相关过敏以及迟发性皮肤反应的风险，并加强对呼吸困难、横纹肌溶解、转氨酶升高等说明书未记载ADE的主动监测。

以万古霉素为代表的糖肽类抗生素是一类具有复杂化学结构、以抑制细菌细胞壁合成为作用机制的药物，其在治疗多重耐药革兰氏阳性菌感染中发挥着重要作用^［1］。随着耐万古霉素肠球菌、万古霉素中度耐药金黄色葡萄球菌、耐万古霉素金黄色葡萄球菌等细菌的不断出现^［2］，严峻的耐药形势下以替拉凡星、达巴万星、奥利万星为代表的新一代脂糖肽类抗生素应运而生。脂糖肽类抗生素与万古霉素相比，具有抗菌活性高、半衰期长等优点，对耐药革兰氏阳性菌的作用进一步增强。替拉凡星于2009年在美国上市，获批用于皮肤软组织感染的治疗，2013年扩大了医院获得性肺炎（hospital-acquired pneumonia，HAP）和呼吸机相关肺炎（ventilator-associated pneumonia，VAP）的适应证^［3］。随后达巴万星和奥利万星分别于2014年5月和8月在美国上市，两药均获批用于皮肤软组织感染的治疗^［4］。2025年2月，替拉凡星作为引进的5.1类新药在我国上市，用于金黄色葡萄球菌敏感分离株引起的HAP和VAP的治疗^［5］。随着脂糖肽类抗生素在全球范围内的逐步推广，使用过程中的安全性也受到日益关注。美国食品药品管理局（Food and Drug Administration，FDA）不良事件报告系统（FDA adverse event reporting system，FAERS）和世界卫生组织药品不良反应报告数据库（World Health Organization VigiAccess，WHO-VigiAccess）均为国际上应用广泛的药物警戒数据库。两者在数据来源和覆盖范围上具有较强的互补性，可以进行交叉参考和印证：FAERS主要基于美国药品不良事件（adverse drug event，ADE）报告数据，报告数量大、更新较及时，适合开展较为深入的信号挖掘分析；WHO-VigiAccess作为WHO提供的全球药物警戒数据平台，覆盖多个国家和地区，能够从更广泛的人群和地域背景下对相关信号进行观察与验证。本研究基于FAERS数据库和WHO-VigiAccess数据库，对替拉凡星、达巴万星、奥利万星的ADE信号进行数据挖掘与分析，为脂糖肽类抗生素在临床安全合理应用提供参考。

1 资料与方法

1.1 数据来源

根据脂糖肽类抗生素的上市时间，设定检索时间为2009年第一季度至2025年第二季度，检索词为三种药品的通用名或商品名，即telavancin（Vibativ）、dalbavancin（Dalvance）、oritavancin（Orbactiv），以此提取FAERS和WHO-VigiAccess数据库中替拉凡星、达巴万星、奥利万星的ADE报告以及性别、年龄、报告地区及上报年份等数据。

1.2 数据处理

研究采用《国际医学用语词典》（Medical Dictionary for Regulatory Activities，MedDRA）26.1版的首选术语（preferred term，PT）对ADE数据进行编码，剔除社会环境、产品问题、各种手术及医疗操作等与药物无关的报告后，按照系统器官分类（system organ class，SOC）对PT进行分类整理。

1.3 数据挖掘

采用报告比值比法（reporting odds ratio，ROR）以及贝叶斯置信传播神经网络算法（Bayesian confidence propagation neural network，BCPNN）进行数据挖掘，其中ROR法ADE信号的判定标准为目标ADE报告数a ≥ 3且ROR值的95%置信区间（confidence interval，CI）下限>1；BCPNN法ADE信号的判定标准为a ≥ 3且信息成分（information component，IC）值的95%CI下限（IC₀₂₅）>0，生成的信号必须同时满足两种算法的标准^［6］。使用Excel 2021和R v4.3.2软件完成数据统计分析。

2 结果

2.1 三种脂糖肽类抗生素的ADE报告基本情况

FAERS数据库共获得以替拉凡星、达巴万星、奥利万星为首要嫌疑药物的ADE报告共1 892份，共5 309例次，其中替拉凡星104份，336例次；达巴万星700份，1 701例次；奥利万星1 088份，3 272例次；WHO-VigiAccess数据库共获得ADE报告共2 378份，共6 264例次，其中替拉凡星137份，404例次；达巴万星1 198份，2 765例次；奥利万星1 043份，3 095例次。ADE报告基本情况见表1。

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  表格1 三种脂糖肽类抗生素的ADE报告基本信息［n（%）］

  Table 1.Basic information on adverse event reports of three lipoglycopeptide antibiotics ［n（%）］

  注：* 满足死亡、危及生命、住院或延长住院、持续/显著残疾/功能丧失、先天异常/出生缺陷等任一结果或经医学判断可能危及患者，需紧急干预以避免死亡、先天异常/出生缺陷等后果即判定为严重不良事件；-.未报告。

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排除患者信息未知的报告后，整体报告数量和比例男性略多于女性，三种药物的ADE报告患者年龄主要分布于45~64岁，其次为18~44岁。ADE报告时间方面，替拉凡星的报告数量已逐步减少，而达巴万星和奥利万星的报告例数呈稳定上升趋势。ADE报告来源地区方面，绝大多数报告均主要来自美洲地区，欧亚地区报告例数相对较少。FAERS数据库数据显示，替拉凡星、达巴万星和奥利万星的ADE报告来源于美国的比例分别为95.19%、95.57%和97.43%（表1）。

由于WHO-VigiAccess数据库未公开报告严重程度、转归和ADE发生时间等数据信息，故对于ADE的严重程度和发生时间分析仅限于FAERS数据库。FAERS数据库中三种药物的严重不良事件占比分别为25.00%、34.00%和32.08%，转归以“住院或延长住院”（8.65%、17.57%和12.04%）比例最高，死亡报告比例分别为2.88%、1.86%和2.57%（表1）。中位ADE发生时间方面，替拉凡星为9 d ［四分位间距（IQR）：2.00，21.00］；达巴万星为9.5 d（IQR：3.00，38.25）；奥利万星为14 d（IQR：9.00，27.50），三药不良事件累积发生率曲线见附件图1。

2.2 三种脂糖肽类抗生素ADE信号的SOC分类

按设定的信号生成条件进行筛选，排除社会环境、产品问题等与药物本身不良反应无关的信号后，三种脂糖肽类抗生素ADE信号共涉及19个SOC分类，主要包括皮肤及皮下组织类疾病、全身性疾病及给药部位各种反应、胃肠系统疾病、免疫系统疾病、各种肌肉骨骼及结缔组织疾病等。FAERS数据库中共获得ADE信号162个，共3 075例次：替拉凡星27个ADE信号，共131例次；达巴万星65个ADE信号，共888例次；奥利万星70个ADE信号，共2 056例次。这些信号被映射到18个SOC中。WHO-VigiAccess 数据库共获得ADE信号98个，共2 152例次：替拉凡星20个，共115例次；达巴万星41个，共624例次；奥利万星37个，共1 413例次。这些信号被映射到17个SOC中，见表2。

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  表格2 FAERS和 WHO-VigiAccess数据库ADE报告的SOC分布情况［n（%）］

  Table 2.SOC distribution related ADE reports in FAERS and WHO-VigiAccess databases ［n（%）］

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2.3 三种脂糖肽类抗生素ADE信号的报告频数及信号强度检测结果

对两个数据库中报告频数排名均靠前的PT进行统计，替拉凡星为急性肾损伤、血肌酐升高、寒战、肾功能衰竭、血小板减少症、输液相关反应等；达巴万星为皮疹、背痛、红斑、超敏反应、输液相关反应等；奥利万星为瘙痒、寒战、荨麻疹、输液相关反应、背痛、呼吸困难、胸痛、红斑等（附件表1）。对两个数据库中信号强度排名均靠前的PT进行统计，替拉凡星为透析、骨髓炎、血肌酐升高、肾小管间质性肾炎、唇部肿胀、输液相关反应等；达巴万星为万古霉素输液反应、输液部位外渗、喷射性呕吐等；奥利万星为输液相关超敏反应、输液部位刺激、外渗、肿胀、寒战等，见附件表2。

三种药物报告数量较多、信号强度显著的ADE与药品说明书已记载的常见不良反应描述基本吻合，主要涉及急性肾损伤、血肌酐升高、恶心、呕吐、瘙痒、皮疹以及相关输液反应等。对三种药物的信号检测结果进行对比发现，替拉凡星用药后出现急性肾损伤、血肌酐升高、间质性肾炎等肾功能不全相关的ADE报告均多于达巴万星和奥利万星。而达巴万星和奥利万星在两个数据库中排名靠前的PT信号种类则基本相近，以皮疹、瘙痒、寒战、呼吸困难等输液相关过敏反应为主，见附件表1和附件表2。

通过与三种脂糖肽类抗生素的药品说明书进行对比，替拉凡星共挖掘到未被说明书收录的可疑信号15个，其中FAERS数据库13个，WHO-VigiAccess数据库10个，两个数据库均挖掘到的信号8个。达巴万星挖掘到未被说明书收录的可疑信号38个，其中FAERS数据库33个，WHO-VigiAccess数据库12个，两个数据库均挖掘到的信号7个。奥利万星挖掘到未被说明书收录的可疑信号31个，其中FAERS数据库31个，WHO-VigiAccess数据库12个，两个数据库均挖掘到的信号12个。3种脂糖肽类抗生素说明书未收录的ADE信号主要包括呼吸困难、胸部不适、寒战、各类皮肤反应、咽部紧缩感、腰肋疼痛以及各类检查如白细胞、红细胞、血小板计数异常等，涉及呼吸系统、胸及纵隔疾病、肌肉骨骼及结缔组织疾病、血液及淋巴系统疾病、全身性疾病及给药部位各种反应等多个SOC，见表3和附件表3。

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  表格3 FAERS和WHO-VigiAccess数据库中均挖掘到新的可疑ADE信号

  Table 3.New suspected ADE signals discovered in both FAERS and WHO-VigiAccess databases

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3 讨论

3.1 ADE报告基本情况分析

本研究基于美国FAERS数据库和WHO-VigiAccess数据库，对替拉凡星、达巴万星、奥利万星的ADE信号进行数据挖掘与分析。FAERS作为FDA的药品不良事件数据库，内容丰富且更新及时；WHO-VigiAccess是WHO面向全球开放的药物警戒数据平台，侧重从多地域视角挖掘不良事件信号，可弥补单一数据库的地域偏倚。选取两大数据库开展信号挖掘，可通过交叉验证提高结果的可靠性。

研究发现，ADE报告的整体数量和比例均为男性患者略多于女性患者，年龄多集中在45~64岁，其次为18~44岁。脂糖肽类抗生素较多用于治疗复杂皮肤软组织感染。Ellis等^［7］基于医保数据库分析显示，蜂窝织炎等皮肤软组织感染中男性患者比例更高、高发年龄为45~64岁，与本研究ADE人群分布一致，可见ADE报告的性别与年龄差异，本质是目标用药人群特征、感染风险差异及暴露机会不同的体现。此外ADE上报过程中可能存在信息缺失，也会一定程度上影响ADE报告性别与年龄分布的差异性。

儿童用药方面，仅达巴万星获批用于儿童急性细菌性皮肤及皮肤结构感染（acute bacterial skin and skin structure infection，ABSSSI）^［8］。经统计FAERS数据库中使用达巴万星的21例儿童患者中，除5例由不规范用药行为导致ADE外，9例出现超敏反应，3例出现消化系统不良反应，1例肾功能不全，1例血栓形成，1例疲劳虚弱，1例步态障碍。除3例出现住院时间延长，其余均未造成不良结局。一项ABSSSI儿童使用达巴万星的III期研究^［9］中3例ADE均为轻或中度，且与药物无关。由于儿童使用脂糖肽类药物的研究较少，与成人患者的ADE差异仍有待进一步研究。

本研究中ADE报告的数量和来源以美国为主，与上市地区及可及性相关。替拉凡星曾因审批与生产问题导致市场萎缩^［10］，且研究证明替拉凡星增加中重度肾功能障碍HAP患者死亡率^［11］。指南对于需覆盖耐甲氧西林金黄色葡萄球菌的HAP患者首推万古霉素或利奈唑胺^［12］，替拉凡星无明确优势。此外达巴万星、奥利万星凭借长效优势被纳入复杂皮肤软组织感染指南^［13-14］，大幅取代了替拉凡星的应用。

本研究发现严重ADE的转归以“住院或延长住院”为主。糖肽类药物I型超敏反应多在输注数分钟内发生，II型为给药后7~14 d，IV型为药物暴露后2~6周不等^［15］。本研究中ADE多在给药0~30 d内发生，中位发生时间为给药后9~14 d，与文献报道相近^［16］。替拉凡星每日1次给药后效应可持续4~6 h^［17］；达巴万星半衰期为346 h，每周1次给药；奥利万星半衰期245 h，在整个治疗周期中给药1次即可^［18］。部分ADE在给药后30~120 d内仍有发生，推测与长半衰期和药物蓄积效应相关。

3.2 说明书已收录的信号分析

本研究中报告数量与信号强度较多的ADE信号与说明书高度吻合。替拉凡星相较其他两药急性肾损伤的发生率更高，达巴万星和奥利万星则多见于输液相关反应。替拉凡星约2/3经肾排泄，且辅料中添加β-环糊精，易在肾小管内蓄积^［19］，FDA已添加黑框警告^［20］，肌酐清除率低于50 mL/min的患者应减量。达巴万星消除半衰期170 h^［21］，为肝肾双通道排泄药物^［22］；奥利万星体内清除极慢，给药1周后从尿液和粪便中的回收率极少^［23］，两药对于轻度肝肾功能不全者无需调整剂量。

3.3 需重点关注的新ADE信号分析

3.3.1 过敏反应相关信号

本研究中识别出部分未被说明书收录的过敏反应信号，如血压下降、呼吸困难、皮肤剥脱等，主要涉及IgE介导的速发型过敏、T细胞介导的迟发型过敏以及非IgE介导的细胞直接活化3种途径^［24］。脂糖肽类抗生素与万古霉素高度同源，替拉凡星侧链极性修饰以及IgE表位暴露概率较其他两药略高^［25］，更易引发特异性免疫反应，可造成血压下降、呼吸困难等气道水肿与循环障碍。T细胞介导的迟发型反应主要累及皮肤黏膜。研究发现达巴万星迟发型过敏反应的报告略多于其他两药，推测与其侧链中引入长脂肪链，更易被皮肤中的抗原提呈细胞摄取有关^［25］。Jones等^［26］分析了559名使用达巴万星的门诊患者，10名万古霉素过敏患者中1人出现了迟发性皮疹，此类反应通常在用药后数天至数周发生，与剂量无明显关联。非IgE介导的细胞直接活化，如红人综合征（red man syndrome，RMS），为刺激肥大细胞释放组胺及血管局部刺激引发的炎性反应，表现为皮肤潮红和低血压。有研究通过药物警戒数据库与基因组分析工具对引发RMS的药物进行统计，发现奥利万星的阳性信号强度最高，推测使肥大细胞激活的MRGPRX2基因介导了不良反应的发生^［27］。RMS与给药剂量和输注速度密切相关，替拉凡星要求输注时间为60 min，达巴万星为30 min，奥利万星则需3 h输注，也说明了严格执行输注时间是预防RMS的重要措施。

3.3.2 血液及淋巴系统疾病相关信号

本研究发现若干脂糖肽类药物影响造血功能的新ADE信号。Ero等^［28］发现替拉凡星可造成凝血酶原时间剂量依赖性延长，推测与干扰磷脂结合或凝血因子复合物的组装有关。奥利万星也可延长凝血酶原时间和国际标准化比值，若患者接受华法林治疗应监测出血情况^［29］。脂糖肽类药物发生白细胞减少的概率较万古霉素低，推测侧链基团减少了与宿主骨髓细胞的非特异性作用^［30-31］。

3.3.3 肝胆系统疾病相关信号

本研究提示胆汁淤积为达巴万星的新ADE信号，说明书提及达巴万星对于中-重度肝损害患者为慎用。一项针对达巴万星的临床研究显示在52例受试者中，6例出现转氨酶轻度升高，发生率为11.5%^［32］。既往III期临床试验中0.8%的患者接受达巴万星治疗后ALT超过3倍上限，但多表现为无症状、可逆的转氨酶升高，其发生风险与长疗程、高剂量和药物蓄积密切相关^［33］。

3.3.4 肌肉骨骼及结缔组织疾病相关信号

本研究中三种药物均挖掘出新的肌肉骨骼风险信号。Veve等^［34］将达巴万星与万古霉素/达托霉素的标准治疗进行对比，结果显示标准治疗组出现肾损伤、横纹肌溶解等ADE，达巴万星则仅出现输液相关ADE。在抗生素与横纹肌溶解的关联性研究中，脂糖肽类药物的发生率远低于达托霉素、利奈唑胺等药物^［35］。若联用他汀类药物及肾功能不全患者一旦出现可疑症状，则应立即检查肌酸激酶水平，若出现弥漫性肌肉疼痛、尿色加深，需立即停药。

3.3.5 心脏器官疾病相关信号

本研究提示脂糖肽类药物出现心梗、心动过速、心脏停搏等新发ADE风险。既往临床研究显示替拉凡星可能导致心电图QT间期延长，而达巴万星和奥利万星均未出现具有临床意义的QT间期延长^［36-38］。替拉凡星应避免在已有QT间期延长患者、失代偿性心衰或严重左心室肥厚患者中使用，建议对于既往合并心血管疾病的患者进行基线和治疗期间的心电图监测。

3.4 ADE信号的差异性比较

3.4.1 新型脂糖肽类药物与万古霉素的比较

新型脂糖肽类药物与万古霉素结构同源，过敏反应谱存在重叠且有交叉过敏风险，但血液系统毒性低于万古霉素。而区别于万古霉素的新发ADE信号主要包括横纹肌溶解、胆汁淤积、QT间期延长等。与万古霉素相比，新型脂糖肽类药物半衰期普遍较长，药物蓄积易导致肾损伤与血肌酐升高，横纹肌溶解风险在患者肾功能不全或联用他汀时可能进一步增加。

3.4.2 三种脂糖肽类药物ADE信号差异

新型脂糖肽类药物由于侧链、代谢及辅料不同，三者ADE信号存在差异。替拉凡星相关肾功能损伤、胃肠道不良反应发生率更高，还存在QT间期延长风险；达巴万星迟发性皮肤过敏、转氨酶升高更为明显，但整体耐受性尚可；奥利万星肝肾安全性最优，但应警惕其对凝血功能存在的影响。临床应结合患者肝肾功能、基础疾病、过敏史等合理选择药物。

3.5 研究的局限性

本研究存在以下局限性：①FAERS和WHO-VigiAccess数据库属于自发呈报系统，信息来源与上报质量参差不齐，可能存在漏报、错报等。②本研究中的报告大部分来自美国，存在地域、人群差异和一定的种族偏倚，数据仍需结合我国实际情况解读。③本研究通过ROR法和BCPNN法对三种脂糖肽类药物检测出的ADE信号仅能表示该药物与ADE在统计学上的关联强度，尚无法确定其因果关系，是否具有临床意义尚需进一步探索验证。

综上所述，本研究基于FAERS和WHO-VigiAccess数据库对三种脂糖肽类抗生素替拉凡星、达巴万星、奥利万星的ADE信号进行挖掘，依托国外真实世界用药安全信息作为参考，可为该类药物在我国上市后临床研究提供药物警戒与长期应用的数据支撑。研究提示临床在使用该类药物前应做好输液过程中超敏反应、RMS反应的风险评估，对于呼吸系统感染和复杂皮肤软组织感染需结合组织穿透性与给药便捷性来进行药物选择，此外还应关注血小板减少、骨髓抑制、肝毒性、肌痉挛、横纹肌溶解以及QT间期延长相关心律失常等潜在安全性风险。

附件见《药物流行病学杂志》官网附录（https://ywlxbx.whuznhmedj.com/futureApi/storage/appendix/202603115.pdf）

利益冲突声明：作者声明本研究不存在任何经济或非经济利益冲突。

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