目的  系统评价右美托咪定对老年结直肠癌全麻手术患者术后认知功能的影响。

方法  计算机检索PubMed、Web of Science、Embase、Cochrane Library、CNKI、WanFang Data、VIP和SinoMed数据库，搜集关于右美托咪定对老年结直肠癌全麻术后认知功能影响的随机对照试验（RCT），检索时限均为建库至2025年6月30日。由2名研究者独立筛选文献、提取资料并评价纳入研究的偏倚风险后，采用RevMan 5.3软件进行Meta分析。

结果  共纳入13个RCT，包括1 324例患者。Meta分析结果显示，与0.9%氯化钠注射液或空白对照相比，右美托咪定可降低术后认知功能障碍发生率[OR=0.21，95%CI（0.16，0.28），P＜0.001]、术后1 d白细胞介素-6水平[MD=-18.19，95%CI（-26.73，-9.64），P＜0.001]、术后1 d肿瘤坏死因子-α水平[MD=-16.68，95%CI（-31.57，-1.79），P=0.03]，增加术后1 d [MD=4.14，95%CI（3.27，5.01），P＜0.001]、3 d [MD=3.80，95%CI（2.91，4.69），P ＜0.001]的简易智力状态评价量表评分；右美托咪定组的药品不良反应发生率明显低于对照组[OR=0.34，95%CI（0.12，0.95），P=0.04]。

结论  现有证据显示，在老年结直肠癌全麻手术患者术中应用右美托咪定能降低术后认知障碍的发生率，对神经系统有一定保护作用，可改善其术后认知障碍。受纳入研究数量和质量的限制，上述结论尚待更多大规模多中心研究予以验证。

结直肠癌（colorectal cancer，CRC）是临床最常见的消化道恶性肿瘤之一，其发病率居全球所有癌症的第3位、病死率居第2位[1]。目前，手术是治疗CRC患者的首选方法[2]，但手术与麻醉操作会对人体正常功能造成负面影响，还可能损害正常组织。术后认知功能障碍（posterative cognitive dysfunction，POCD）是老年患者术后常见的神经精神并发症，指术前认知功能正常的患者在术后一段时间内出现记忆受损、注意力下降、定向力障碍及人格改变等神经功能紊乱的症状[3]，约50%的老年患者在术后会发生认知功能障碍[4]，其中部分患者会进展为长期认知功能障碍，甚至发展为痴呆[5-6]。因此，术前合理选用麻醉药至关重要。合适的麻醉药不仅能提升麻醉效果，还有助于减轻患者POCD，进而促进患者术后康复。有研究[7]表明，右美托咪定（dexmedetomidine，DEX）在手术中的应用可对患者中枢神经系统起到保护作用，从而减轻手术对认知功能的影响，DEX是一种高选择性α₂-肾上腺素受体激动剂，具有抗交感神经、镇静和镇痛作用，还能抑制炎症反应[8-9]。近年来，虽有学者对DEX是否可以改善老年CRC患者POCD进行了分析，但尚缺乏关于DEX对老年CRC患者认知功能影响的系统评价。本研究将通过Meta分析方法，分析DEX对老年CRC患者POCD的影响，对其有效性和安全性进行系统评价，以期为DEX的临床应用提供参考。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 研究类型

随机对照试验（randomized controlled trial，RCT），是否采用盲法不限。

1.1.2 研究对象

临床诊断为CRC的患者，符合国内外权威指南诊断标准；年龄＞60岁，术前简易智力状态评价量表（Mini-Mental State Examination，MMSE）评分＞27分；既往无精神疾病及脑部疾病史，治疗前3个月内未服用精神类药物者，未合并严重心肝肾疾病。

1.1.3 干预措施

2组均采用常规的全身麻醉方案，试验组在常规麻醉方案基础上应用DEX，对照组在常规麻醉方案基础上采用等量0.9%氯化钠注射液（normal saline，NS）或行空白对照。

1.1.4 结局指标

主要结局指标为POCD发生率，次要结局指标包括简易智力状态评价量表（MMSE）评分、白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）水平、肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）水平、药品不良反应发生率。

1.1.5 排除标准

研究涉及以下任一项即可排除：①无法提取有效结局指标；②重复发表的文献；③无法获取全文。

1.2 文献检索策略

计算机检索PubMed、Web of Science、Embase、Cochrane Library、CNKI、WanFang Data、VIP和SinoMed数据库，搜集关于DEX对老年CRC全麻手术患者术后认知功能影响的RCT，检索年限均为建库至2025年6月30日。检索采用主题词与自由词相结合的方式。中文检索词包括：右美托咪定、结直肠癌、结直肠肿瘤、术后认知障碍、术后认知并发症；英文检索词包括：dexmedetomidine、colorectal neoplasms、colorectal tumor、colorectal cancer、colorectal carcinoma、postoperative cognitive complications、cognitive dysfunction、postoperative cognitive disorders等。以PubMed数据库为例，具体检索策略见框1。

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  框图1 PubMed检索策略

  Box 1.Search strategy in PubMed

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1.3 文献筛选与资料提取

由2名研究者独立筛选文献、提取资料并交叉核对。如有分歧，则与第3名研究者讨论解决。文献筛选时首先将检索所得文献信息全部导入Note Express软件进行去重处理，然后阅读文题和摘要，在排除明显不相关的文献后，进一步阅读全文，以确定最终是否纳入。资料提取内容包括：①纳入研究的基本信息，如第一作者、发表年份；②研究对象的基线特征和干预措施，如年龄、性别、样本量大小、试验组与对照组的具体干预措施；③偏倚风险评价的关键要素；④所关注的结局指标和结果测量数据。

1.4 纳入研究的偏倚风险评价

由2名研究者独立评价，并交叉核对结果，如遇分歧，则与第3名研究者讨论解决。采用Cochrane系统评价员手册5.1版推荐的偏倚风险评估工具（risk of bias 1.0，RoB 1.0）[10]评估RCT的偏倚风险。偏倚风险评估的条目包括：①随机序列的生成；②分配隐藏；③参与者和研究人员的盲法；④结果评估者的盲法；⑤结果数据的完整性；⑥选择性报告结果；⑦其他潜在偏倚。评估结果分为“低风险”“高风险”及“不明确”。

1.5 统计学分析

采用 RevMan 5.3软件进行Meta分析。计量资料采用均数差（mean difference，MD）作为效应分析统计量，计数资料采用比值比（odds ratio，OR）作为效应分析统计量，各效应量均提供其95%置信区间（confidence interval，CI）。纳入研究结果间的异质性采用Q检验进行分析，同时结合I²定量判断异质性大小。若各研究结果间无统计学异质性（I²≤50%且P≥0.1），则采用固定效应模型进行Meta分析；若各研究结果间存在统计学异质性（I²＞50%或P＜0.1），则进一步分析异质性来源，在排除明显临床异质性的影响后，采用随机效应模型进行Meta分析。此外，通过逐一排除单个研究的方法进行敏感性分析，以确保结果的稳健性。Meta分析的检验水准设为α=0.05。

2 结果

2.1 文献筛选流程及结果

初检共获得文献305篇，经逐层筛选，最终纳入文献13篇[4, 8, 11-21]。文献筛选流程及结果见图1。

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  图1 文献筛选流程

  Figure 1.The flow chart of literature screening

  注：a所检索的数据库及检出文献数具体如下，PubMed（n=58）、Embase（n=32）、Web of science（n=62）、Cochrane Library（n=3）、CNKI（n=40）、WanFang Data（n=70）、VIP（n=21）和SinoMed（n=19）。

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2.2 纳入研究的基本特征

纳入的13个RCT[4, 8, 11-21]均来自中国，包括1 324例患者。纳入研究的基本情况见表1。

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  表格1 纳入研究的基本特征

  Table 1.Baseline characteristics of included studies

  注：E. 试验组，C. 对照组；①POCD发生率；②MMSE评分；③IL-6；④TNF-α；⑤药品不良反应发生率。

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2.3 纳入研究的偏倚风险评价结果

除1项研究[13]外，其他研究均提及“随机数字表法”；除1项研究[16]外，其他研究均未提及患者失访；所有的研究均未提及分配隐藏、实施盲法和其他偏倚来源的信息；均未选择性报告结果。纳入研究偏倚风险结果见图2。

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  图2 纳入研究的偏倚风险价结果

  Figure 2.Results of bias risk assessment included in the studies

  注：A. 总体评估；B. 单个研究评估。

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2.4 Meta分析结果

2.4.1 POCD发生率

共纳入13项研究[4, 8, 11-21]。各研究间无统计学异质性（I²=0%，P=0.56），采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，与NS或空白对照相比，DEX有助于改善老年CRC手术患者POCD发生率[OR=0.21，95%CI（0.16，0.28），P＜0.001]，见图3。

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  图3 2组患者POCD发生率比较的Meta分析

  Figure 3.Meta-analysis of the comparison of POCD incidence between two groups of patients

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2.4.2 MMSE评分

10项研究[4, 12-14, 16-21]报道了术后1 d MMSE评分。各研究间存在统计学异质性（I²=98%，P ＜0.001），采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示，试验组术后1 d MMSE评分明显高于对照组[MD=4.14，95%CI（3.27，5.01），P＜0.001]，见图4。

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  图4 2组患者术后1 d MMSE评分比较的Meta分析

  Figure 4.Meta-analysis of the comparison of postoperative 1 d MMSE scores between two groups of patients

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11项研究[4, 11, 13-21]报道了术后3 d MMSE评分。各研究间存在统计学异质性（I²=98%，P ＜0.001），采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示，试验组术后3 d MMSE评分明显高于对照组[MD=3.80，95%CI（2.91，4.69），P＜0.001]，见图5。

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  图5 2组患者术后3 d MMSE评分比较的Meta分析

  Figure 5.Meta-analysis of the comparison of postoperative 3 d MMSE scores between two groups of patients

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2.4.3 IL-6水平

3项研究[8, 12, 20]报道了术后1 d IL-6水平。随机效应模型Meta分析结果显示，试验组术后1 d IL-6水平明显低于对照组[MD=-18.19，95%CI（-26.73，-9.64），P＜0.001]，见表2。

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  表格2 2组患者IL-6或TNF-α水平比较的Meta分析结果

  Table 2.Results of Meta-analysis the comparison of IL-6 or TNF-α level in both groups

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2.4.4 TNF-α水平

3项研究[8, 19-20]报道了术后1 d TNF-α水平。随机效应模型Meta分析结果显示，试验组术后1 d TNF-α水平明显低于对照组[MD=-16.68，95%CI（-31.57，-1.79），P=0.03]，见表2。

2项研究[19-20]报道了术后3 d TNF-α水平。随机效应模Meta分析结果显示，试验组术后3 d TNF-α水平与对照组比较差异无统计学意义[MD=-1.36，95%CI（-4.34，1.62），P=0.37]，见表2。

2.4.5 药品不良反应发生率

共纳入3项研究[4, 11, 14]，药品不良反应发生情况见表3。各研究间存在统计学异质性（I²=52%，P=0.12），采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示，试验组药品不良反应发生率明显低于对照组[OR=0.34，95%CI（0.12，0.95），P=0.04]，见图6。

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  表格3 药品不良反应发生情况

  Table 3.Occurrence of adverse drug reactions

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  图6 2组患者药品不良反应发生率比较的Meta分析

  Figure 6.Meta-analysis of the comparison of the incidence of adverse drug reactions between two groups of patients

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2.5 敏感性分析

通过逐一剔除单个研究的方法进行敏感性分析。结果显示合并效应量未发生明显变化，提示Meta 分析结果较稳定。

2.6 发表偏倚

针对主要结局指标POCD发生率绘制漏斗图进行发表偏倚检验，结果显示，13项研究[4, 8, 11- 21]分布在漏斗两侧，分布较为均衡，暂不考虑发表偏倚，见图7。

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  图7 2组患者POCD发生率指标的漏斗图

  Figure 7.Funnel plot of POCD incidence in two groups of patients

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3 讨论

CRC是消化道常见的恶性肿瘤，且在老年人群中的发病率呈逐渐上升趋势[13]。老年患者易发生POCD是因为该群体身体机能逐渐退化，且常合并多种基础疾病，导致对手术创伤的耐受能力显著下降；同时肝脏、肾脏等器官功能减退，对麻醉药物的代谢清除能力也明显减弱[3]。在这种情况下，手术操作可引发老年患者脑内血流动力学改变，造成脑组织缺氧，进而导致脑功能损伤；此外，麻醉药物也可能对中枢神经系统产生直接抑制甚至损害作用[4]。因此，麻醉药物的合理选择对于预防POCD的发生至关重要。

本研究对右美托咪定用于老年CRC手术患者的术后认知功能影响进行Meta分析，结果显示，与0.9%氯化钠注射液或空白对照相比，右美托咪定可显著降低术后认知功能障碍发生率，表明术前麻醉应用DEX对降低POCD发生率的疗效确切。目前临床评估患者是否发生POCD多以心理学测试为主，应用最广泛的是MMSE量表[22]，可评价患者的定向力、注意力、计算力、回忆力、语言和记忆力状态。本研究发现，试验组术后1 d MMSE评分显著高于对照组，且组间差异较术后3 d 更明显，提示DEX对术后早期认知功能的保护作用更突出。这可能是由于DEX初期能够减少脑细胞的代谢功能，保持脑内的氧代谢平衡，降低神经元细胞凋亡，对脑有一定的保护作用[23]。从作用机制上来看，DEX作为α₂-肾上腺素受体激动剂，经负反馈调节促进该受体生成，可使神经细胞膜超极化，减少神经元放电并抑制钙通道，减少脑内冗余代谢，间接优化脑内供氧平衡，进而产生神经保护的效应[24]。一项系统综述[25]显示，DEX单独使用时不会诱导幼龄动物神经元凋亡，且能通过维持脑内氧代谢平衡、抑制caspase-3激活等途径减少神经细胞损伤；而在成人临床研究[26]中，DEX可通过降低神经元特异性烯醇化酶（neuron-specific enolase, NSE）水平减轻神经细胞应激损伤，推测其对老年CRC患者的早期认知保护，可能与抑制术后早期神经元过度凋亡、维持脑内微环境稳定密切相关。

手术创伤本身是诱发炎症的过程，IL-6、TNF-α是人体内重要的炎症因子，其水平与手术应激程度、组织损伤程度和术后并发症密切相关[20]。老年CRC手术因操作复杂、创伤较大，易诱发强烈炎症反应，而IL-6等炎症因子可通过破坏血脑屏障侵入中枢神经系统，激活小胶质细胞并抑制神经递质传递，最终导致认知功能受损[12]。本研究结果显示，试验组术后1 d IL-6、TNF-α水平显著低于对照组，术后3 d TNF-α水平与对照组相比无差异，提示DEX的抗炎作用主要集中于术后早期。这与一项Meta分析[26]的结果吻合，其抗炎机制可能与抑制中枢交感神经传出、抑制小胶质细胞介导的促炎因子（如IL-6）释放有关[26-27]。2组术后3 d炎症因子水平无差异性，可能归因于两方面因素：①机体自身存在对创伤应激的适应机制，在术后启动并逐步发挥作用，通过神经-内分泌-免疫网络调节炎症反应至稳态；②术后常规给予抗感染药物治疗，有效抑制了炎症反应的异常激活，对炎症因子水平波动产生调控作用[8]。

安全性方面，本Meta分析的结果显示，右美托咪定组的药品不良反应发生率显著低于对照组，这一结果与DEX的药理特性密切相关：作为高选择性α₂-肾上腺素受体激动剂，DEX 可通过抑制中枢交感神经活性稳定血流动力学，减少围手术期血压波动、心律失常等不良反应[11, 14]。从临床管理的角度出发，尽管DEX的不良反应发生率较低，但老年患者因生理机能退化、基础疾病高发，叠加围手术期多药联用、术中应激反应等特殊因素，其不良反应发生风险显著升高[28]，因此在使用过程中仍需要根据老年患者的个体差异，如基础疾病、基础血压水平、药物耐受性等多方面进行灵活调整，同时需通过实时生命体征监测捕捉早期异常信号，以避免因症状隐匿导致的不良反应识别延误。

本研究存在一定的局限性：①纳入文献数量有限，仅包括1篇英文文献，可能存在遗漏其他外文文献的情况。不良反应数据覆盖度不足，可能对结果的全面性产生一定影响。②纳入的研究未明确说明样本量估算的依据，研究方法学的质量参差不齐，所有研究均未提及盲法和分配隐藏，在一定程度上影响了研究结果的可靠性。③纳入的各项研究间麻醉方案存在差别，其表现为麻醉诱导方案、持续方案不同，如麻醉药物、剂量、用药维持时间和用药时机（麻醉诱导前应用DEX 还是诱导后应用）等在各项研究中各有不同，也可能导致异质性。

综上，DEX 在老年CRC全麻手术患者术后可通过多途径降低POCD发生率，发挥抗炎作用的同时还保证了用药安全性，为老年CRC患者的围手术期麻醉管理提供了参考依据。但受纳入研究数量和质量的限制，上述结论尚待更多高质量研究予以验证。

利益冲突声明：作者声明本研究不存在任何经济或非经济利益冲突。

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