本文报道1例克罗恩病患者，大便每日1~2次，不成形，偶有少许血便，既往应用多种药物治疗，疾病仍控制不佳，转换为乌帕替尼缓释片45 mg，po，qd治疗，血红蛋白持续降低，最低68 g·L^-1。经评估，患者血红蛋白降低与乌帕替尼缓释片的关联性为很可能有关。停用乌帕替尼，转换维得利珠单抗继续治疗，同时给予对症处理后患者血红蛋白逐渐恢复。本文分析该病例中乌帕替尼致血红蛋白降低的临床特点和药物治疗方案优化过程，以期为临床安全用药提供参考。

乌帕替尼是一种Janus激酶（Janus kinase，JAK）抑制剂。JAK是免疫激活和细胞因子释放过程中的信号转导和转录激活因子途径的重要组成部分，可通过磷酸化激活信号转导和转录活化因子，进而调节细胞内基因表达等活动。乌帕替尼能在JAK位点调节此信号传导通路，阻滞JAK的磷酸化和转录因子的活化[1]，减少T细胞活化和促炎细胞因子的释放，从而影响血细胞生成的细胞过程和免疫细胞功能。乌帕替尼已被批准用于治疗克罗恩病（Crohn's disease，CD）、溃疡性结肠炎、特应性皮炎、类风湿性关节炎、银屑病关节炎等疾病[2-3]。近年来，随着选择乌帕替尼治疗CD的患者群体不断增多，其不良反应的发生情况也随之增加。乌帕替尼的不良反应包括头痛、恶心、关节痛、低密度脂蛋白水平升高、感染、发热、恶性肿瘤、带状疱疹，肌酸磷酸激酶升高、中性粒细胞减少/淋巴细胞减少、贫血和痤疮[4-6]。目前国内外尚未形成关于乌帕替尼不良反应的具体诊疗方案，对临床诊治工作也有一定的挑战。基于此，本文将报道1例乌帕替尼致血红蛋白（hemoglobin，Hb）降低的案例，并对该病例中乌帕替尼致Hb降低的临床特点和后续治疗方案优化进行分析，旨在为临床安全用药提供参考。本研究已获得患者知情同意。

1 病例资料

1.1 病史简介

患者，男，2017年5月14日在当地医院行“阑尾切除术”后出现发热，腹部可触及一包块。2017年7月7日当地医院全腹部CT示：回盲部肠管壁增厚，其周可见少许絮状稍高密度影。窦道造影检查提示肠瘘，予以肠内营养混悬液500 mL，po，bid。2017年10月21日结肠镜检查见大片状不规则溃疡及充血水肿，肠腔为不规则溃疡及铺路石样改变,表面渗血,伴肠腔轻度狭窄, 考虑为CD，予美沙拉嗪肠溶片1 g，po，tid。2018年2月1日患者因腹痛进行性加重就诊于安徽医科大学第一附属医院（以下简称“我院”）消化内科，复查肠镜示：进镜至横结肠，因肠腔狭窄无法持续进镜，直肠、乙状结肠黏膜散在点状出血、糜烂，距肛缘65~75 cm处横结肠呈鹅卵石样改变，见片状及裂隙样溃烂，底覆脓苔，并见大量炎性息肉，病理检查提示（横结肠）黏膜慢性炎伴糜烂、坏死、肉芽组织形成及急慢性炎细胞浸润。予美沙拉嗪肠溶片1 g，po，qid和美沙拉嗪灌肠液睡前1袋灌肠等处理。2018年6月22日结合病史、肠镜及病理结果，明确诊断为CD，予英夫利西单抗静脉注射治疗。排除禁忌后，于2018年7月19日第1次给予英夫利西单抗300 mg，iv，此后规律行40次英夫利西单抗治疗。2024年2月3日患者再次出现腹痛，大便每日2~3次，查钙卫蛋白1 800 μg·g^-1，考虑英夫利西单抗治疗效果不佳，于2024年3月8 日、5月3日改行乌司奴单抗390 mg，iv治疗2 次，腹痛腹泻未见明显改善，大便每日3~4次，考虑乌司奴单抗疗效欠佳。

2024年6月12日，患者因确诊CD 7年，近期腹痛加重，大便每日4~5次，就诊于我院。实验室检查：白细胞计数（white blood cell，WBC） 5.36×10⁹·L^-1，中性粒细胞计数比例（neutrophilic granulocy，N）55%，红细胞计数（red blood cell，RBC）4.10×10¹²·L^-1，Hb 136 g·L^-1，血小板计数（blood platelet，Plt）450×10⁹·L^-1，白蛋白（albumin，Alb）36 g·L^-1。复查排除禁忌后，给予乌帕替尼缓释片（艾伯维有限公司，规格：15 mg，批号：1215984）45 mg，po，qd。7月28日开始患者出现发热，最高体温39.6 ℃，几乎每天均有发热，物理降温等对症治疗效果欠佳，自行服用尼美舒利退热。病程中患者饮食尚可，睡眠欠佳，小便正常，大便每日1~2次，为稀便，近期体重无明显变化。8月10日再次来我院消化内科门诊就诊。患者既往身体状况良好，否认高血压、心脏病等病史，否认药物、食物及其他过敏史。门诊拟“CD伴发热”收入院。入院体检：神清，精神可，皮肤黏膜苍白，浅表淋巴结未及肿大，双肺呼吸音清，心律齐，各瓣膜未闻及明显病理性杂音，腹软，无压痛及反跳痛，无肝肾区叩击痛，Murphy 征（-），移动性浊音（-），肠鸣音正常，双下肢无浮肿。

1.2 诊疗经过

8月10日入院后完善相关检查：WBC 11.97×10⁹·L^-1，N 48.8%，RBC 3.19×10¹²·L^-1，Hb 82 g·L^-1，Plt 1 067×10⁹·L^-1；C-反应蛋白（C-reative protein，CRP）57.6 mg·L^-1；Alb 32.4 g·L^-1；钙卫蛋白 1 752 μg·g-1；结核斑点试验、巨细胞病毒、尿常规及粪便培养均无异常。给予肠内营养液口服，头孢曲松+奥硝唑抗感染，依诺肝素钠抗凝治疗。8月12日患者主诉乏力，体温正常。实验室检查：WBC 6.76×10⁹·L^-1，RBC 2.59×10¹²·L^-1，Hb 76 g·L^-1，Plt 886×10⁹·L^-1；CRP 92.7 mg·L^-1；Alb 25.2 g·L^-1。腹、盆腔CT平扫+增强示：肠管多发阶段性增厚，伴肠系膜淋巴结肿大，提示炎性病变可能。加用人血白蛋白10 g，ivd，联合人促红素4 000 IU，im，同时予肠内营养口服。8月17日患者仍诉乏力，无发热，WBC 19.57×10⁹·L^-1，N 79.9%，RBC 2.76×10¹²·L^-1，Hb 72 g·L^-1，Plt 953×10⁹·L^-1；CRP 5.63 mg·L^-1；Alb 34.2 g·L^-1。血液科会诊意见：既往骨髓检测报告无异常，排除血液系统疾病，考虑此次Plt升高炎症相关可能性大。停用人促红素，给予阿司匹林肠溶片100 mg，po，qd+羟基脲片1 g，po，tid。8月20日患者再次出现发热，WBC 19.57×10⁹·L^-1，N 79.9%，RBC 2.76×10¹²·L^-1，Hb 72 g·L^-1，Plt 953×10⁹·L^-1；CRP 5.63 mg·L^-1；Alb 34.2 g·L^-1；肿瘤四项无异常。影像科会诊意见：考虑结肠脓肿。医嘱停用乌帕替尼缓释片、头孢曲松、奥硝唑，改为哌拉西林他唑巴坦抗感染治疗。8月22日患者一般情况尚可，体温恢复正常。WBC 8.16×10⁹·L^-1，N 72.5%，RBC 2.48×10¹²·L^-1，Hb 68 g·L^-1，Plt 728×10⁹·L^-1，Alb 35 g·L^-1。与患者沟通后，调整治疗方案为维得利珠单抗300 mg，ivd，qd。8月24日患者体温正常，无特殊不适，予羟基脲片、左氧氟沙星片、奥硝唑片带药出院。出院后随访，患者未再出现发热、腹痛，大便正常，Hb水平缓慢上升，Plt持续下降。

2 讨论

2.1 药品不良反应关联性评价

患者出现Hb水平急剧下降，分析其原因，首先考虑非药物因素。经仔细询问，患者服用乌帕替尼期间饮食结构无明显改变，同时血液科会诊排除血液系统疾病。患者使用乌帕替尼前Hb接近正常。使用乌帕替尼后Hb水平逐渐降低，8月20日停药并给予对症治疗后，Hb水平逐渐上升，提示Hb降低与乌帕替尼的使用呈明显时间相关性。乌帕替尼说明书中已有贫血不良反应的记载，且相关文献[7]报道乌帕替尼常见的不良事件包括肌酸激酶升高（3％~6％）、贫血（1％~2％）和中性粒细胞减少（1％~5％）等。张坤等[8]研究指出头孢曲松常见不良反应包括包括过敏反应、腹泻、白细胞减少等，严重的不良反应包括溶血性贫血、肝炎、脑病；潘敏等 [9]研究发现奥硝唑的不良反应有口干、嗜睡、食欲下降、头晕、胃部不适及白细胞计数下降等；两者均未有Hb降低的报道。综上分析，采用Naranjo's评估量表[10]对不良反应与可疑药物进行关联性评价，评分为7分（表1），评价结果为“很可能有关”。

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  表格1 乌帕替尼致Hb降低的Naranjo's评估量表

  Table 1.Naranjo's Assessment Scale for Upadacitinib-induced hemoglobin reduction

  

2.2 乌帕替尼引起Hb降低的可能机制

乌帕替尼是一种选择性JAK1抑制剂，对JAK2和JAK3的抑制作用较弱。细胞实验[11]结果显示，乌帕替尼对JAK1的选择性分别比JAK2、JAK3高40倍、130倍。Kontzias等[12]研究表明JAK1和JAK2的细胞因子受体既存在相同部分，也有各自独有的部分。JAK1抑制γc家族II类细胞因子受体家族会造成淋巴系统发育严重受损和多种细胞因子的信号传导缺陷，导致感染和高脂血症的发生。JAK2参与红细胞生成、血小板活化和骨髓造血等功能，抑制促红细胞生成素受体、血小板生成素受体、干扰素γ和βc家族-IL-3、IL-5、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子会导致红细胞生成、骨髓生成受损[13]。因此，JAK2对红细胞生成、血小板生成和髓细胞生成的调节至关重要[14]。JAK2的抑制及其在涉及造血的细胞因子信号传导中的作用而引起的常见不良事件是贫血和中性粒细胞的减少[15]。McInnes等[16]发现在使用外周血单核细胞进行的体外实验中乌帕替尼会导致外周血Hb下降。相关研究[17-19]指出，相对于乌帕替尼15 mg治疗剂量，服用较高剂量（每天30 mg）的患者更容易出现贫血（4.1%）。由此考虑患者Hb下降可能是乌帕替尼对JAK2的抑制作用导致。

2.3 乌帕替尼致Hb降低的防治

黄格日勒等[20]报道指出乌帕替尼不良反应发生率高于其他JAK抑制剂，并且乌帕替尼不良反应发生率与剂量相关，剂量越大发生不良反应可能性越大。Friedberg等[21]报道，当患者出现由乌帕替尼导致的痤疮、高血压、贫血、腹痛和肝酶升高等不良反应时，需停止使用该药。同时说明书中明确指出对于Hb水平较低（即低于80 g·L^-1）的患者，应避免开始使用乌帕替尼治疗，或中断已有的治疗，待Hb恢复至80 g·L^-1及以上，可以继续给药。同时建议患者在服用乌帕替尼期间密切监测血常规，减少药品不良反应伤害。目前越来越多的CD患者使用乌帕替尼治疗，临床药师需要重点关注药物的使用指征及安全性。本例患者选择乌帕替尼治疗过程中，出现了Hb降低的不良反应，对临床诊治工作带有一定挑战。临床药师通过积极查阅文献，协助临床医生明确乌帕替尼导致Hb降低的相关性，临床医师及时更换治疗方案，减少药物不良反应伤害，临床药师对患者进行相关药物不良反应注意事项的宣教以及出院的随访，保证了患者药物治疗的安全、有效，使药学服务贯穿始终。

利益冲突声明：作者声明本研究不存在任何经济或非经济利益冲突。

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