目的  挖掘前蛋白转化酶枯草溶菌素9（PCSK9）抑制剂阿利西尤单抗、依洛尤单抗和英克司兰的不良事件（ADE）信号的性别差异，为不同性别人群提供个体化安全用药参考。

方法  提取美国食品药品管理局不良事件报告系统（FAERS）数据库2022年第1季度至2024年第1季度上述药物的ADE数据，采用报告比值比法、英国药品和保健品管理局综合标准法进行信号挖掘和分析。

结果  3种PCSK9抑制剂的女性ADE报告例数均多于男性，且相对于男性，女性中高龄患者占比更大。信号检测发现，男性使用阿利西尤单抗更易出现注射部位ADE，使用英克司兰更易出现肌肉ADE、脂蛋白a升高等；而女性使用阿利西尤单抗或依洛尤单抗更易出现心血管ADE，使用英克司兰更易出现低密度脂蛋白降低/三酰甘油降低等。

结论  PCSK9抑制剂的ADE信号存在性别分布差异，临床使用中可参考不同性别使用药物后可能出现的高危ADE信号，有针对性地识别药物不良事件的发生，探索性别个体化治疗的可能。

低密度脂蛋白胆固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）水平是动脉粥样硬化性心血管疾病（atherosclerotic cardiovascular disease，ASCVD）的致病性危险因素。研究[1]显示，LDL-C每降低1 mmol·L^-1，5年内主要血管事件的发生风险可减少约1.1%。前蛋白转化酶枯草溶菌素9（proprotein convertase subtilisin/kexin type 9，PCSK9）是由PCSK9基因编码的丝氨酸蛋白酶，主要由肝脏分泌，作用机制为介导低密度脂蛋白（low density lipoprotein，LDL）受体的降解，使血液中LDL-C水平升高。而PCSK9抑制剂可通过抑制PCSK9与LDL受体的结合，或诱导PCSK9信使核糖核酸（messenger ribonucleic acid，mRNA）降解等途径，使能清除LDL的LDL受体数量增加，从而降低血液中LDL-C水平。该类药物主要适用于他汀类药物不耐受，或接受高强度他汀类药物治疗后仍未达到治疗目标的患者，已成为 ASCVD 重要的新型治疗手段之一。目前广泛使用的PCSK9抑制剂包括经美国食品药品管理局（Food and Drug Administration，FDA）2015年批准上市的单克隆抗体类药物阿利西尤单抗（alirocumab）与依洛尤单抗（evolocumab），以及2021年底批准上市的小干扰核糖核酸（small interfering ribonucleic acid，siRNA）类药物英克司兰（inclisiran）。研究[2]表明，PCSK9的表达水平存在性别差异，女性体内PCSK9表达水平高于男性；在女性人群中，平均红细胞血红蛋白水平和吸烟累计数量是PCSK9水平的独立预测因子；而在男性人群中，高胆固醇血症和体力活动则是PCSK9水平的独立预测因子。此外，女性血清PCSK9水平与总胆固醇、年龄及舒张压呈正相关，男性血清 PCSK9 水平则与总胆固醇、三酰甘油及收缩压呈正相关[3]。尽管已有临床试验及文献研究[4-5]表明，PCSK9抑制剂在不同系统/器官分类（system organ class，SOC）中存在不良事件（adverse drug event，ADE）风险信号，但关于不同性别患者使用PCSK9抑制剂后ADE 发生情况的相关数据较少。鉴于PCSK9的水平及其影响因素存在明显的性别差异，本研究拟对上述3种常用PCSK9抑制剂在上市后同一时间段内的ADE进行信号挖掘，并分析 ADE 发生情况的性别分布特点，以期为临床开展性别个体化的安全用药提供参考。

1 资料与方法

1.1 数据来源

数据来源于美国FDA不良事件报告系统（FDA Adverse Event Reporting System，FAERS）数据库，提取2022年第1季度至2024年第1季度的数据文档，将其导入MySQL Community Server.8.0.29软件。筛选以药物名称“evolocuma b”“repatha”“alirocumab”“praluent”“inclisiran”“leqvio”为首要怀疑（primary suspect，PS）药物的报告。

1.2 数据处理

根据FAERS数据库的操作指引，对导入的数据依次进行数据清洗：第一步去除重复条目，当案件的编号（CASEID）相同时，保留FDA接受案件的日期（FDA_DT）最大的数据；第二步删除无效条目，依据“删除报告列表”中的FAERS 报告的唯一编号（PRIMARYID）排除相关报告。按报告中的性别分类后转存至Microsoft Excel 2010软件备用。将文档中“不良事件”项按《国际医学用语词典》（Medical Dictionary for Regulatory Activities，MedDRA）26.1版ADE术语集中的首选术语（preferred term，PT）进行标准化编码，并对首选SOC进行映射处理。

1.3 信号检测

使用比例失衡法中的报告比值比法（reporting odds ratio，ROR）和英国药品和保健产品管理局（Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency，MHRA）的综合标准法（以下简称“MHRA法”）[6]分别对标准化后的数据进行联合检验，ROR法的阳性信号生成标准：目标药物的目标ADE报告数（a）≥3、ROR值的95%置信区间（confidence interval，CI）下限＞1；MHRA法的阳性信号生成标准：a≥3，比例报告比（proportional reporting ratio，PRR）值≥2且χ²≥4[7]。计算ROR值、PRR值和χ²（数值越大，则信号强度越高，信号强弱则反映药物与ADE之间的统计学关联性强弱）。综合筛选满足以上2种检测方法的ADE信号生成标准并进行统计分析。

2 结果

2.1 PCSK9抑制剂相关ADE报告的基本信息

获得以阿利西尤单抗、依洛尤单抗和英克司兰为PS药物的ADE报告共17 058份。报告涉及的患者中，男性患者6 752例，女性患者10 306例，3种药物ADE报告中女性数量均多于男性。在已知年龄的患者中，无论药物和性别，报告数构成比最大的年龄段均集中在65~74岁，男性构成比排名第2位的年龄段是45~64岁，女性则为75岁及以上。报告者以消费者为主，主要上报国家为美国。见表1。

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  表格1 PCSK9抑制剂相关ADE报告的基本信息[n（%）]

  Table 1.Basic information of PCSK9 inhibitors related ADE reports [n (%)]

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2.2 PCSK9抑制剂相关ADE的SOC分布

排除与药物本身安全性无关的产品问题、社会环境和各类损伤、中毒及操作并发症等SOC后，3种药物共检出信号396种，累及21个SOC，其中全身性疾病及给药部位各种反应、各种肌肉骨骼及结缔组织疾病等SOC层级中的ADE信号报告数量占比较大，见表2。

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  表格2 PCSK9抑制剂相关ADE的SOC分布

  Table 2.SOC distribution of ADEs related to PCSK9 inhibitors

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2.3 ADE信号分布情况

阿利西尤单抗共检出131个信号（男性75个信号，女性56个信号），依洛尤单抗共检出85个信号（男性44个信号，女性41个信号），英克司兰共检出180个信号（男性84个信号，女性96个信号）。不同性别下3种药物的ADE信号强度排名前20位的PT见表3~5。

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  表格3 不同性别下阿利西尤单抗ADE信号强度排名前20位的PT（按ROR值排序）

  Table 3.PT ranking among the top 20 ADE signal intensities of alirocumab in different genders (sorted by ROR)

  注：a阿利西尤单抗说明书记载的ADE。

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  表格4 不同性别下依洛尤单抗ADE信号强度排名前20位的PT（按ROR值排序）

  Table 4.PT ranking among the top 20 ADE signal intensities of evolocumab in different genders (sorted by ROR)

  注：b依洛尤单抗说明书记载的ADE。

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  表格5 不同性别下英克司兰ADE信号强度排名前20位的PT（按ROR值排序）

  Table 5.PT ranking among the top 20 ADE signal intensities of inclisiran in different genders (sorted by ROR)

  注：c 英克司兰说明书记载的ADE。

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3 讨论

相较于2种单克隆抗体，英克司兰上市时间较短。为了最小化时间相关混杂因素的影响，减少数据分析时产生的偏倚，本研究采用ROR法和MHRA法对3种PCSK9抑制剂在同一时间段内的ADE信号进行了联合筛选。以上2种方法通过优劣互补，可在保证高灵敏度的同时控制假阳性信号，提高信号的稳定性和可靠性。

3.1 ADE发生的人群特征分析

通过挖掘3种PCSK9抑制剂的ADE信号，获得以阿利西尤单抗为PS药物的报告1 982例，依洛尤单抗为PS药物的报告12 302例，英克司兰为PS药物的报告2 774例。性别方面，3种药物ADE报告中女性数量均多于男性，可能与使用药物的女性患者更多有关。与男性相比，女性更易由于他汀类药物相关ADE停用或换用他汀类药物[8]。雌激素与他汀类药物在转运蛋白和酶方面存在竞争，女性被认为是肌肉骨骼疾病的风险因素，PCSK9抑制剂有可能成为女性患者的更好选择[9]。年龄方面，在已知年龄的人群中，3种药物的男性使用者ADE主要集中在45~74岁年龄段，女性使用者ADE则在65岁及以上占比最大；相较于男性，女性在75岁及以上年龄段也有较多分布。这可能与绝经后妇女的PCSK9浓度高于绝经前妇女有关[10]。报告者均以消费者为主，PCSK9抑制剂相对他汀类药物用药间隔延长且需长期使用，自行使用的患者可能较多。主要上报国家为美国，亚洲地区上报例数较少，由于参考数据不足，临床使用PCSK9抑制剂应加强药学监护与随访，积极上报ADE。

3.2 累及SOC及ADE信号的分析

累及全身性疾病及给药部位各种反应、各种肌肉骨骼及结缔组织疾病、各类检查等SOC层级的相关ADE信号较多、较强，与其他研究结果一致[11-13]。全身性疾病及给药部位各种反应层级下主要ADE信号为注射部位反应、装置相关损伤。本研究结果显示，女性使用PCSK9抑制剂报告的注射部位ADE报告数量更多。与陈琪莹等[14]认为注射部位反应为女性使用阿利西尤单抗的高危信号相反，本研究发现男性使用阿利西尤单抗后报告的大多数注射部位ADE信号比女性更强。注射部位反应可发生在2.4%~4.9%的PCSK9抑制剂使用者中，一方面可能与辅料刺激性或药物免疫原性有关[15]，另一方面可能由于报告人主要以消费者为主，患者自行注射不规范或药品使用难度大也可能导致较多ADE发生，因此加强患者自行注射的规范化培训尤为重要。

各种肌肉骨骼及结缔组织疾病层级下英克司兰的ADE报告数量最多。在本研究时段内，阿利西尤单抗和依洛尤单抗在该SOC层级下的ADE信号强度相对英克司兰而言较低，如肌痛、肢体疼痛等虽未被英克司兰说明书记载，但在英克司兰使用者中ADE信号强度明显高于其他两种药物，且男性使用英克司兰相关ADE信号更强。据文献[16]报道，相对他汀类药物而言，英克司兰发生肌肉ADE的风险增加，阿利西尤单抗与依洛尤单抗风险减少，提示男性使用英克司兰可能面临更多的肌毒性风险。

各类检查层级下PT主要以血脂检验指标变化为主。其中LDL降低等为PCSK9抑制剂治疗作用相关检验指标变化，其大幅度降低可能延伸至极低水平LDL的发生，而通常LDL颗粒数量与LDL-C水平息息相关[17]。一项干预性试验[18]发现，高强度降脂治疗将LDL-C降至30 mg·dL^-1（0.78 mmol·L^-1）以下可能与糖尿病、肝胆疾病和失眠等ADE相关。然而一项总结了多个随机对照试验的综述[19]提示，使用PCSK9抑制剂将 LDL-C降至极低水平时极少增加ADE风险。鉴于极低水平LDL-C的长期影响尚未可知，本研究暂将其列为ADE进行讨论。除此之外，LDL升高等与治疗作用相反的ADE也同时被发现。从ADE报告数量来看，依洛尤单抗占比较大；在男性中LDL降低ADE报告数量较多，在女性中LDL升高ADE报告数量较多。研究[20]发现，男性使用单克隆抗体类PCSK9抑制剂对LDL-C的相对应答更显著，使用依洛尤单抗的女性LDL-C降低率低于男性，使用高强度他汀类药物与PCSK9抑制剂的疗效增加有关[21]，提示使用依洛尤单抗前提高他汀类药物的滴定量可能对女性患者较为重要。从ADE信号强度来看，无论是LDL、三酰甘油、高密度脂蛋白等指标升高还是降低，血脂检验指标变化相关ADE在英克司兰中的信号更强，提示英克司兰对于血脂各项指标的影响可能更大。女性使用英克司兰报告中LDL/三酰甘油降低ADE信号强于男性，男性使用英克司兰报告中脂蛋白a升高ADE信号强于女性。由于脂蛋白a是ASCVD和钙化性主动脉瓣狭窄的独立危险因素，提示男性使用英克司兰更需要注意这方面的用药风险。人体胆固醇总量中约25%存在于大脑[22]，由于PCSK9抑制剂降脂作用以及PCSK9在中枢神经系统中对神经细胞分化、神经细胞凋亡、中枢LDL受体代谢、神经炎症、阿尔茨海默病和中风的作用[23]，PCSK9抑制剂的使用可能对神经系统产生影响。近年来已发表的关于单克隆抗体类PCSK9抑制剂与神经认知ADE相关Meta分析及信号挖掘表明，单克隆抗体总体上未增加患者神经系统ADE的风险[24-25]。但不同于单克隆抗体的药理特性，英克司兰可减少PCSK9的蛋白合成，结合其与血脂水平变化信号的强相关性，临床使用该药时还需注意神经系统ADE。此外，该SOC层级下男性使用阿利西尤单抗报告中血肌红蛋白升高、呼出气一氧化氮水平升高、脑利尿钠肽升高等ADE信号较强，由于以上检验指标为已知ADE——肌病、上呼吸道炎症、心力衰竭等的检查结果体现，提示男性使用阿利西尤单抗需注意以上ADE的监测。

各种手术及医疗操作层级的相关信号主要与心血管系统相关，该SOC层级与心脏器官疾病层级相关ADE报告多分布于阿利西尤单抗和依洛尤单抗使用者中，其中女性使用阿利西尤单抗的报告中支架放置、不稳定型心绞痛、冠状动脉闭塞，使用依洛尤单抗的报告中冠脉支架植入、支架放置等ADE信号更强；男性使用阿利西尤单抗的报告中血管移植ADE信号更强。提示相对于男性，女性使用单克隆抗体类PCSK9抑制剂可能与心血管ADE相关性更强。血管与淋巴管类疾病层级下女性使用阿利西尤单抗相关动脉闭塞性疾病、血管闭塞ADE信号强度进一步验证了该相关性。以上信号均为阿利西尤单抗说明书或临床试验中已知的ADE，未被依洛尤单抗说明书记载，这可能是PCSK9抑制剂的类反应。动物试验[23]表明，植入支架后的血管PCSK9 蛋白表达增加，阿利西尤单抗的使用可促进支架段内膜增生增加。由于男性和女性PCSK9表达水平的差异，可能造成心血管ADE在不同性别群体中的分布差异，临床使用时需注意到该用药风险。

本研究检测到的ADE信号与药品说明书重合情况良好，并发现了部分药品说明书以外的新的ADE，如男性使用阿利西尤单抗致ADE报告中的足底筋膜炎、外生性骨疣和阻塞性睡眠呼吸暂停综合征，使用依洛尤单抗致ADE报告中的前列腺肿瘤，使用英克司兰致ADE报告中的坏疽性蜂窝织炎等；女性使用阿利西尤单抗致ADE报告中的便量增加、眼部疱疹，使用依洛尤单抗致ADE报告中的腹膜透析，使用英克司兰致ADE报告中的颈动脉狭窄、膀胱不适等。其中英克司兰相关坏疽性蜂窝织炎ADE信号较强，然而一项Meta分析[24]的结果显示，阿利西尤单抗、依洛尤单抗、英克司兰的使用与败血症、严重细菌/病毒感染以及器官/系统（包括呼吸道、胃肠道和泌尿生殖系统）严重特异性感染风险无关，可能由于研究时段的局限性，其相关性还需进一步验证。

综上，本研究结果发现3种PCSK9抑制剂的ADE信号在注射部位、血脂变化、肌肉及心血管等方面相关ADE存在着性别差异，可以为更好地制定个体化用药监护，进一步提高临床用药的安全性提供参考。然而，本研究存在着一定的局限性：①未考虑患者基础疾病、合并用药等情况对信号的影响；②FAERS数据库为自发呈报系统，可能出现ADE的错报、漏报、重复报告、数据缺失和标准化欠佳等情况；③本研究使用ROR法和MHRA法分析了药物与ADE之间的统计学关联，但ADE与性别的统计学关联还需进一步研究与验证；④英克司兰上市时间短，样本量较少，可能导致部分信号置信区间较宽或者假阳性信号的出现，未来研究应扩大样本量，结合其他观察试验和随访研究，对不同性别的患者使用PCSK9抑制剂相关ADE风险进行进一步的探索。

利益冲突声明：作者声明本研究不存在任何经济或非经济利益冲突。

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