目的  构建轻度认知障碍（MCI）双向转归的动态分析框架，量化MCI罕见逆转现象与高进展风险的动态认知轨迹。

方法  选取阿尔茨海默病神经影像学计划（ADNI）2005—2022年基线诊断为MCI且至少完成2次随访的患者，构建回顾性队列。收集人口学信息、APOEε4基因型及神经心理学量表数据，采用多变量函数型主成分分析（MFPCA）对纵向认知评估结果进行函数化重构，并基于累积方差贡献率（FVE＞90%）提取主成分（FPC）。构建函数型多状态Markov模型，估计状态间的转移强度、逐年转移概率及协变量效应。

结果  共纳入1 019例MCI患者，累计完成随访4 657例次，最终93例（9.1%）逆转，359例（35.2%）进展为阿尔茨海默病（AD）。纵向认知轨迹分析显示，第一主成分（MFPC1）得分在不同转归群体中存在显著差异，进展型MCI＞稳定型MCI＞逆转型MCI。MCI逆转的转移强度（0.020）约为AD进展风险（0.086）的1/4，但逆转后认知再损害强度高达0.138。MFPC1降低（HR=0.993，95%Cl：0.991，0.995）与MFPC2升高（HR=1.004，95%Cl：1.001，1.007）均与MCI逆转密切相关。

结论  MCI群体在纵向认知轨迹中呈现显著的异质性。MCI逆转事件较为罕见，且逆转后仍面临认知再损害风险。

轻度认知障碍（mild cognitive impairment，MCI）是阿尔茨海默病（Alzheimer's disease，AD）连续疾病谱的前驱阶段。尽管多数MCI患者呈现向AD的单向进展趋势，但仍有少数患者可逆转至正常认知（normal cognition，NC）状态[1]。然而，既往研究多聚焦于MCI向AD的进展过程，对MCI逆转这一罕见事件的系统性探索却长期滞后，其难点主要源于纵向认知评估的复杂特性与传统模型的适应性局限[2]。一方面，神经心理学量表在认知维度（如情景记忆与执行功能）上存在显著重叠，其高度的多重共线性会导致传统回归模型出现严重的参数估计偏倚；另一方面，传统多状态模型通常基于纵向认知评估的离散观测值，难以表征时间连续域的动态认知轨迹[3-4]。近年来，函数型数据分析（functional data analysis，FDA）通过对纵向认知曲线进行连续化重构，为解析纵向认知的动态轨迹建模提供了新思路[5]。针对上述挑战，本研究创新性地提出函数型多状态建模框架，整合多变量函数型主成分分析（multivariate functional principal component analysis，MFPCA）[6]与多状态Markov模型[7]，将纵向认知轨迹重构与跨状态转移风险分析进行结合，以实现对MCI进展、稳定及罕见逆转事件的轨迹建模，为揭示MCI的多状态转归提供方法学突破。

1 资料与方法

1.1 资料来源

本研究资料来源于阿尔茨海默病神经影像学计划（Alzheimer's Disease Neuroimaging Initiative，ADNI）数据库。ADNI为一项多中心纵向观察性研究，旨在通过整合临床神经学、神经影像学及遗传学数据，探寻与AD相关的大脑结构和功能的生物标记物，进而为临床试验设计优化及诊疗方法改良提供指导。所有ADNI参与者均在其入组的阿尔茨海默病研究中心（Alzheimer's Disease Center，ADC）签署了经该中心机构审查委员会批准的书面知情同意书。本研究选取2005—2022年基线时被诊断为AD源性MCI的患者（即排除由血管性认知障碍、脑积水、创伤性脑损伤等其他明确病因导致的MCI），且所有入选患者至少完成2次随访。通过每半年或1年开展一次认知评估（评估其处于NC、MCI或AD痴呆阶段），构建回顾性队列。

1.2 诊断标准

NC的诊断标准：认知功能或日常生活功能无明显损害，且无记忆相关主诉；韦氏记忆量表修订版逻辑记忆Ⅱ子量表（Wechsler Memory Scale-Revised Logical Memory Ⅱ subscale）的延迟段落回忆A段（paragraph A of delayed paragraph recall）评分，经受教育年限调整后符合相应范围，即受教育16年及以上者≥9分，受教育8~15年者≥5分，受教育7年及以下者≥3分；简易精神状态检查（Mini Mental State Examination，MMSE）量表评分24~30分（受教育年限＜8年除外）；临床痴呆评定（Clinical Dementia Rating，CDR）量表及临床痴呆评定量表总和（Sum of Boxes score of the Clinical Dementia Rating Scale，CDRSB）评分均为0分。

MCI的诊断标准：存在受试者、照料者或临床医师报告的主观记忆抱怨；认知功能异常，但日常生活功能充分保留；延迟段落回忆A段评分，经受教育年限调整后符合相应范围，即受教育16年及以上者≤11分，受教育8~15年者≤9分，受教育7年及以下者≤6分；MMSE量表评分24~30分（受教育年限＜8年除外）；CDR量表评分为0.5分，CDRSB≥0.5；尚未达到AD的诊断标准。

AD的诊断标准：符合美国神经病学与语言交流障碍研究所（National Institute of Neurological and Communicative Disorders）和中风-阿尔茨海默病及相关疾病协会（Stroke-Alzheimer's Disease and Related Disorders Association）关于疑似AD（probable AD）的诊断标准；存在受试者、照料者或临床医师报告的记忆抱怨；延迟段落回忆A段评分，经受教育年限调整后符合相应范围，即受教育16年及以上者≤8分，受教育8~15年者 ≤4分，受教育7年及以下者≤2分；MMSE量表评分20~26分（受教育年限＜8年除外）；CDR量表评分为0.5或1分。

基于患者在随访期间的动态认知状态，可分为三类转归类型：逆转型MCI（reversed MCI，rMCI），即在随访期间出现≥1次认知逆转，且从未进展至AD；稳定型MCI（stable MCI，sMCI），即在随访期间认知状态始终保持为MCI，既未逆转至NC，也未进展至AD；进展型MCI（progressive MCI，pMCI），即在随访期间进展为AD（无论是否曾发生过认知逆转）。

1.3 变量信息

收集患者的人口学信息包括年龄、性别、受教育年限和婚姻状况；遗传易感标记物以载脂蛋白E基因型ε4（apolipoprotein Eε4，APOEε4）为代表。神经心理学量表包括阿尔茨海默病评估量表（Alzheimer's Disease Assessment Scale，ADAS，包括ADAS11、ADAS13和ADASQ4子量表）、功能活动问卷（Functional Activities Questionnaire，FAQ）、雷伊听觉言语学习测试（Rey Auditory Verbal Learning Test，RAVLT，包括短期记忆RAVLT_immediate、工作记忆RAVLT_learning、长期记忆RAVLT_forgetting以及遗忘RAVLT_perc_forgetting）、连线测试-B（trial making test-version B，TMT-B）、mPACCdigit和mPACCtrailsB。其中，RAVLT_immediate、RAVLT_learning、mPACCdigit和mPACCtrailsB评分越高，ADAS、RAVLT_forgetting、RAVLT_perc_forgetting及TMT-B评分越低，认知功能越好；FAQ评分越低，日常生活功能越好。

1.4 多变量函数型数据分析

采用主成分分析（principal component analysis，PCA），即通过正交变换将存在某种关系的随机向量转化为独立的随机向量。对于单变量函数型主成分分析（functional principal component analysis，FPCA），将纵向观测值集合进行函数化得到函数曲线，反映患者纵向轨迹的变异特征；进一步寻求第一函数型主成分（FPC）得分方差最大的权重函数，并依次求得后续FPCs。

由于感兴趣的纵向认知评估均可能与MCI的双向转归高度相关，单独求得每个纵向认知评估的单变量FPC得分之间同样可能存在不可忽视的相关性，进而导致回归分析中的解释性差和多重共线性问题。多变量函数型主成分分析（multivariate functional principal component analysis，MFPCA）旨在捕获多个纵向认知评估的重要信息和整体趋势。多变量函数型主成分（multivariate functional principal component，MFPC）得分计算公式如下：

其中，分别为多元函数型变量的权重函数。首先对每个纵向过程进行单变量FPCA，采用数据驱动的基于条件期望的主成分分析法（functional principal component analysis via principal analysis by conditional expectation，PACE），通过样本协方差算子的特征分解，估计经验正交基函数，即Karhunen-Loève基；进而得到估计的特征函数和FPC得分，对每个认知评估选择适合的截断，截断的核心选择准则为保留最小主成分数使得方差累计贡献率（fraction of variance explained，FVE）≥0.90。单变量FPCA的主成分得分的总数为。定义矩阵，其中每行包含单个患者所有估计的FPC得分，。对矩阵进行矩阵特征分析，得到正交的特征向量和相应的特征值，进而估计MFPC得分为。其中表示第p-block正交特征向量，多变量特征函数为。最终，第p个认知评估的潜在纵向轨迹计算公式如下：

利用FVE选择MFPC的最优。

1.5 函数型多状态模型

采用多状态Markov模型（multi-states Markov model，MSM）描述疾病状态随时间连续变化的随机过程。假设疾病的转移仅依赖于当前的状态，即“无后效性”特征。认知状态转移结构见图1，其中NC和MCI被视为暂态，AD被视为吸收态。采用转移强度定义状态间瞬时转移速率，如。

采用MFPCA提取多纵向认知评估的MFPC得分，表征患者认知功能的时变特征。将MFPC得分作为时变协变量，扩展函数型转移强度，进而构建函数型多状态Markov模型（functional MSM，FMSM）：

其中，为基线转移强度；为第k个MFPC在时刻的动态得分，反映认知轨迹的潜在模式，β_ijk为MFPC得分对状态转移r→s的效应系数。

联合所有患者的纵向认知轨迹和状态转移序列，构建联合似然函数：

其中，为时刻认知状态r转移至时刻认知状态s的转移概率，通过Kolmogorov微分方程获得。并采用Quasi-Newton算法最大化似然函数，估计和。

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  图1 认知状态转移结构图

  Figure 1.Cognitive state transition diagram

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1.6 统计学分析

采用SPSS 25.0软件进行统计分析。计数资料以n（%）表示，不同转归类型间的比较使用χ²检验。符合正态分布的计量资料以表示，不同转归类型间的比较采用方差分析，若差异显著则使用LSD法进行多重比较。偏态分布的计量资料以M（P₂₅，P₇₅）表示，不同转归类型间的比较采用Kruskal-Wallis H检验，若差异显著则使用Bonferroni法进行多重比较。对纵向随访中的认知评估缺失值，采用全条件定义（fully conditional specification）方法并利用R软件mice程序包进行多重填补（multiple imputation by chained equations，MICE），生成10个填补数据集，合并分析后采用Rubin规则整合结果；利用MFPCA程序包，对多种纵向认知评估数据进行多变量函数型主成分分析，以重构认知功能随时间的变化轨迹；利用msm程序包构建多状态模型，计算不同认知状态间的转移概率，并分析影响因素的风险比值（hazard ratios，HR）。基于实际观测与模型预期的状态转移频率百分比曲线，通过观察两条曲线的吻合程度进而评估多状态模型在NC、MCI、AD三个认知状态的拟合优度。采用Bootstrap方法基于Hessian矩阵计算渐近标准误，即通过从最大似然估计及其协方差矩阵构建的多元正态分布中随机抽样并进行相应变换，进而评估参数估计的稳健性。

2 结果

2.1 基本情况

共纳入1 019例患者，平均随访4.57次，累计完成随访4 657例次；随访时长为（3.202±0.086）年，中位随访时间2（1，4）年。基线资料见表1。

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  表格1 1 019例患者的基线信息[n（%），x ± s，M（P25，P75）]

  Table 1.Baseline information of 1,019 patients [n (%),x ± s , M (P25, P75)]

  注：与rMCI比较，aP<0.05；与sMCI比较，bP<0.05。

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2.2 认知轨迹重构

基于时间连续域，对ADAS11等多个纵向认知评估进行MFPCA，提取到5个MFPC，反映根据已有的多认知评估的轨迹信息聚合而成的形状特征，表示多认知评估的随机轨迹中的5种主要变异模式。具体的特征值、FVE和累积FVE见表2，提取MFPC1与MFPC2后，FVE降至10%以下。基于累积FVE=0.90原则，将提取的前2个MFPC得分纳入后续FMSM模型的构建。

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  表格2 多认知评估提取的5个MFPC

  Table 2.Five MFPCs extracted from multiple cognitive assessments

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特征函数曲线以ADAS11为例见图2-A，从基线至随访15年期间，ADAS11的MFPC1特征函数值整体位于0以上；而MFPC2特征函数值则呈现波动上升趋势，整体位于0以下。不同转归类型患者的MFPC1得分差异较为明显，表现为rMCI＜sMCI＜pMCI，说明MFPC1得分越高，认知障碍越严重，可以作为指示变量，反映MCI转归的大部分变异（图2-B）；MFPC2得分的差异表现为rMCI＞sMCI＞pMCI，说明MFPC2得分越低，认知障碍越严重。MFPC3、MFPC4与MFPC5的差异并不明显，可能由于其提供MCI双向转归信息方面较为有限。

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  图2 特征函数曲线（A）与不同MCI类型MFPC1得分（B）

  Figure 2.Eigenfunction function curve (A) and MFPC1 score for different MCI types (B)

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通过MFPCA得出的5个MFPC中，11种认知评估的权重分布见图3。在MFPC1中，TMT-B以65.6%的最高权重主导该维度，远超其他认知评估（次高为RAVLT immediate 6.4%）；MFPC2由RAVLT perc forgetting主导（53.7%），其权重值超过第二贡献者（RAVLT immediate 10.9%）的4.9倍；MFPC3以TMT-B为核心权重（72.3%），成为唯一权重超70%的维度；MFPC4中RAVLT immediate 占据最高权重（30.2%），与其次的ADAS13（13.3%）构成权重梯度；MFPC5中RAVLT perc forgetting（36.3%）与TMT-B（17.9%）共同主导。值得注意的是，TMT-B在3个主成分（MFPC1、MFPC3、MFPC5）中均保持前二的权重；而RAVLT perc forgetting同样在3个维度（MFPC1、MFPC2、MFPC5）权重超10%。

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  图3 纵向认知评估在MFPCs中权重分配图

  Figure 3.Weight allocation of longitudinal cognitive assessments in MFPCs

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2.3 基于FMSM状态转移拟合结果

随访期间不同认知状态间的转移频数见表3。MCI逆转为NC的转移强度最小[ 0.020，95%CI（0.014，0.029）]，MCI进展为AD的转移强度最大[ 0.086，95%CI（0.076，0.101）]，MCI逆转为NC后再次进展为MCI的转移强度[ 0.138，95%CI（0.070，0.272）]与MCI进展到AD的转移强度较为接近。

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  表格3 不同认知状态间的转移频数

  Table 3.Transition frequencies between different cognitive states

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基于多纵向认知评估的前2个MFPC的信息构建基于函数型多纵向认知评估的FMSM模型，-2倍对数似然值（-2 log-likelihood）=2 944.705，赤池信息量准则（Akaike information criterion，AIC）值=2 992.705，贝叶斯信息准则（Bayesian information criterion，BIC）值=3 110.942，校正BIC（adjusted BIC，aBIC）=3 110.888。不同认知状态间15年内的转移概率曲线见图4。MCI→NC的概率起初为1.8%，随后逐年上升，在第9、10年达到峰值6.3%，之后以较前7年更慢的速度逐年下降，15年随访期间内波动范围为2%~6%（紫色线）。对于逆转后的NC（post.NC），post.NC→NC的概率起初约为87%，随后逐年下降，post.NC→MCI的概率起初约为12%，随后逐年上升，直至第7年时两者发生交叉，后者高于前者（蓝色线与红色线）；post.NC→AD的概率起初为0.06%，随后逐年上升，第15年时达峰值约46%（绿色线）。

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  图4 不同状态间转移概率曲线

  Figure 4.Transition probability curve between different cognitive states

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不同影响因素在状态间转移的风险比值见表4。对于MCI→NC，MFPC1每增加1个标准差MCI逆转为NC的风险降低69.4%[HR=0.306，95%CI（0.218，0.430）]；MFPC2每增加1个标准差MCI逆转为NC的风险增加40.7%[HR=1.407，95%CI（1.089，1.815）]。对于MCI→AD，受教育年限每增加1年MCI进展为AD的风险增加5.4%[HR=1.054，95%CI（1.016，1.093）]；与单身的患者相比，已婚的MCI患者进展为AD的风险增加32.2%[HR=1.322，95%CI（1.002，1.743）]；携带APOEε4等位基因数每增加1个MCI进展为AD的风险增加43.8%[HR=1.438，95%CI（1.231，1.681）]；MFPC1每增加1个标准差MCI进展为AD的风险增加65.6%[HR=1.656，95%CI（1.400，1.959）]。

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  表格4 不同状态间转移的协变量效应

  Table 4.Effects of covariates between different cognitive states

  注：SD. 标准差（standard deviation）。

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NC、MCI和AD三个认知状态的实际转移和预期转移频数百分比曲线见图5。其中，NC双曲线显示高度重合特征，各时间点的实际值与理论值一致性较高；MCI和AD双曲线在前3年随访周期内呈现良好吻合，此后逐步显现趋势分离，MCI的预期转移频率持续高于实际观测，而AD的模型预测值则持续低于实际观测，该偏差趋势或与纵向队列的动态演变特征相关，随着观察时限的延伸，能够完成完整随访过程的老年患者比例呈现渐进性降低。

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  图5 不同认知状态实际频率与理论频率的变化曲线

  Figure 5.Differential trends of empirical versus theoretically predicted frequencies across cognitive states

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Bootstrap法转移强度分布可视化结果体现了认知状态间转移路径的异质性，MCI向AD的转移强度呈现单峰分布，主要密度集中于0.08~0.12；而MCI逆转为NC的强度主要密度集中于0.05以下；NC向MCI的转移强度分布广泛分散于0.5以下，这种发散式分布可能部分源于ADNI队列的便利样本特性，ADNI参与者多为自愿，导致认知障碍患者的比例偏高，而逆转的比例相应偏低。见图6。

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  图6 基于1 000次Bootstrap法抽样的认知状态转移强度估计

  Figure 6.Bootstrap estimation of transition intensities across cognitive states (B=1,000)

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3 讨论

本研究通过整合MCI的认知评估数据，系统探讨了MCI双向转归的动态特征。现有的纵向研究估计的MCI逆转率存在较大差异，从2.1%到53%不等，而本研究发现MCI患者的逆转率仅为1%~6%，显著低于Meta分析报告的平均逆转率（27.57%）[8-9]。这一差异可能源于研究设计的异质性，如本研究所用ADNI数据库通常采用严格的神经影像与神经心理学诊断标准，排除了由可逆性病因（如抑郁、代谢紊乱或药品不良反应）导致的MCI诊断，从而更精准地锁定AD连续疾病谱中的高风险群体[10-11]。此外，本研究发现MCI逆转后认知再损害的风险高达20%~40%，提示逆转事件可能并非病理层面的真正缓解，其原因可能源于两个方面：①MCI患者的认知功能存在自然波动，短暂低于诊断阈值可能仅代表“认知假性正常化”，而非持续性改善[12]；②AD相关神经退行性病理（如β-淀粉样蛋白沉积或tau蛋白缠结）的持续进展，可能导致认知功能的长期恶化[13]。未来研究将进一步整合多模态神经影像，以探寻MCI逆转的真正本质。

本研究采用MFPCA识别出5个神经心理学维度，其中前两个维度被纳入最终模型。MFPC1（执行功能主导维度）以TMT-B 65.6%的核心权重定量表征老年患者的任务转换能力，该维度可独立解释72.47%的MCI转归风险变异；MFPC2（记忆维持维度）则依靠遗忘百分比（RAVLT perc forgetting）53.7%的核心权重反映记忆信息与保存功能，该维度对认知状态演变具有18.31%的特异预测增益。基于两维度90.78%的累计解释率，因此建议将TMT-B与RAVLT perc forgetting作为基层医疗中的优先监测工具，以便在资源受限的场景下实现对MCI风险的高效评估。

本研究将传统多状态模型扩展至函数型框架，为解决纵向认知轨迹建模的关键难题提供了新思路。传统多状态模型通常基于离散的纵向观测值，不仅难以捕捉时间连续域的认知波动特征，还无法解决多个神经心理学量表的多重共线性（如情景记忆与执行功能量表的高度相关性） [14]。针对这些局限，本研究提出的函数型多状态模型首先基于多维随机过程假设，利用MFPCA将不规则随访的纵向认知数据转化为低维MFPC得分，在无需预设轨迹形式的前提下实现降维建模，显著提高了对稀疏不规则数据的适应性；其次，基于状态转移强度量化认知轨迹对MCI双向转归风险的动态影响[15]。如MFPC1得分呈现显著分层（pMCI＞sMCI＞rMCI），提示MCI双向转归中认知轨迹整体上仍是恶化趋势。此外，本研究采用的PACE方法通过特征分解数据协方差算子生成Karhunen-Loève基，其构造过程完全由数据内在结构驱动，消除传统函数型数据分析常依赖预设基函数（如B-spline或Fourier基）的影响[16]。不同基函数可能捕获不同层次的认知波动模式。未来研究需通过大规模验证队列比较不同基函数与正则化方法的稳健性。

本研究存在若干局限性：①完全依赖ADNI单一队列，其便利样本特性导致认知障碍患者比例偏高而逆转者比例较低，限制研究结果的普适性；②队列中早期退出者多伴随严重认知损伤，可能造成认知演变路径的估计偏倚；③虽纳入全脑结构影像，但逆转的定义未能整合Aβ-PET或CSF-tau等生物标志物验证，可能混杂认知波动与真实生物学逆转，且生物学机制探讨深度不足。未来需通过更多队列验证，开发不规则随访建模算法，并整合多组学数据，系统性拓展MCI认知转归探讨的维度和深度。

综上所述，本研究提出的函数型多状态框架为解析MCI异质性转归提供了重要工具，其方法学思路可扩展至其他神经退行性疾病的动态预后建模。

利益冲突声明：作者声明本研究不存在任何经济或非经济利益冲突。

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