1例反复发作的难治性肛瘘型克罗恩病患者使用英夫利西单抗出现继发性失应答，经治疗药物监测，联合硫唑嘌呤及剂量强化后仍无法达到预期治疗目标。临床药师参与其个体化药物治疗及监护过程，参考相关指南与文献后，对英夫利西单抗失应答的危险因素及原因进行分析，建议转换方案首选乌司奴单抗。治疗过程中，除了临床药师协助医师制定药物治疗方案，同时进行疗效和不良反应监护与随访，用药12周后患者粪便钙卫蛋白和C反应蛋白明显下降且实现瘘管愈合。本文可为类似复杂肛瘘型克罗恩病患者经优化治疗后英夫利西单抗仍失应答的方案调整提供用药参考。

克罗恩病（Crohn's disease，CD）是一种主要累及胃肠道的慢性、非特异性、复发性、炎症性疾病，其并发症主要包括瘘管、肠腔狭窄、肠梗阻、肛周病变（肛周脓肿、肛周瘘管等）和肠穿孔等，病程长者可发生癌变[1]。肛周病变是CD最常见的并发症，发生率在20%~40%，亚洲国家可能高达30.3%~58.8%，且约26%的CD患者在确诊后20年内出现肛周瘘管[2]。CD合并肛周病变（尤其是肛周瘘管）可引起肛周区域的疼痛、肿胀等，是侵袭性病变的标志。有研究[3]报道，合并肛周病变的CD患者疲劳程度更高，且合并肛瘘的CD患者患结直肠癌的风险较正常人群增加3倍。因此，CD合并肛瘘（perianal fstulising CD，pfCD）严重影响患者的生活质量，对患者及其家庭和社会均有较大负担。pfCD的治疗提倡手术与药物治疗相结合，近年来，生物制剂尤其是肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）抑制剂的出现，显著地改善了患者的预后[1]。英夫利西单抗（infliximab，IFX）是pfCD的一线治疗药物，但其长期疗效有限[1]。一项Meta分析研究[4]发现，约38%的CD患者使用IFX时出现失应答，可能导致疾病无法控制甚至再次恶化。pfCD患者复发率高，临床常需要升级治疗以应对不良后果，且是IFX失应答的高危人群[5-6]。因此，探讨pfCD的治疗对减轻患者负担、改善预后十分必要，本文报道1例IFX失应答后增加IFX剂量并联合硫唑嘌呤后仍失应答的pfCD患者的病例，临床药师通过文献分析探讨IFX优化治疗后仍失应答pfCD患者的危险因素，协助医生将方案转换为乌司奴单抗（ustekinumab，UST），并对患者进行药学监护，为临床药师在CD治疗中的切入点提供思路。本研究已获得患者的知情同意。

1 病例资料

患者,女，29岁，身高162 cm，体重53  kg，因“肛周疼痛10年余，确诊CD 9年，便血3月余”为主诉于2023年10月入住上海交通大学医学院附属瑞金医院。患者2013年诊断为肛瘘，外院行手术治疗。2014年诊断为CD合并肛周脓肿（A2L1B1p）和高位复杂型肛瘘，予美沙拉嗪肠溶片和环丙沙星栓治疗。2016年患者自觉症状好转，停用美沙拉嗪肠溶片。2017年4月患者因发热、腹痛伴腹泻至上海交通大学医学院附属瑞金医院就诊，诊断为CD活动期合并肛周脓肿和肛瘘（A2L3B2p），排除禁忌后予英夫利西单抗（Cilag AG，批号不详）300 mg，ivd，分别于第0、2、6周及之后每8周给药诱导及维持缓解，予环丙沙星栓控制肛周感染，症状好转。2019年行治疗药物监测发现患者IFX血药浓度下降，抗药抗体血清浓度较低（报告未见），联合硫唑嘌呤片50 mg，qd。后硫唑嘌呤片加量至100 mg qd，但效果不佳。2019年3月起IFX加量至400 mg，ivd，每8周1次（q8w），2021年自行停用硫唑嘌呤片。2021年至本次入院前规律使用环丙沙星栓及IFX 400  mg，ivd，q8w（末次给药时间为2023年9月14日）。2023年9月患者出现便血和肛周脓肿，大便2~3 次/天，遂至上海交通大学医学院附属瑞金医院就诊。患者无吸烟饮酒等不良嗜好，无食物药物过敏史。患者母亲15年前确诊溃疡性结肠炎和强直性脊柱炎，无其他家族病史。

入院体检：T 37.0 ℃，P 106次/分，R 18 次 / 分，BP 103/63 mmHg，大便2次/天，无便血。查体：心律齐，各瓣膜区未闻及病理性杂音；双肺呼吸音清，未闻及干湿啰音；腹平软，无压痛，无反跳痛。患者近3个月体重下降＞5%，且存在影响消化吸收的胃肠道疾病，营养风险筛查（nutritional risk screening，NRS-2002）评分3分，为轻度营养不良。辅助检查：粪便钙卫蛋白839.90 μg·g^-1，C反应蛋白（C-reactive protein，CRP）39 mg·L^{- 1}，肝素结合蛋白136.93  ng·mL^-1，血清淀粉样蛋白98.07  mg·L^{- 1}；白蛋白34 g·L^-1；血红蛋白92 g·L^-1，红细胞比容为0.284%，血清铁3.00  μmol·L^-1，铁饱和度5.50%；巨细胞病毒和EB病毒筛查均为阴性；艰难梭菌检测阴性；结核菌素试验阴性，结核阴性。胸部CT未见明显异常；心脏超声未见明显异常。小肠CT提示：小肠、结肠CD（部分活动性炎症），内瘘，肛瘘。小肠镜提示：肛管溃疡形成，结肠可见多发阿弗他溃疡，回盲瓣宽大溃疡形成，轻度狭窄，末端回肠可见多发纵行溃疡，同时可见双腔征，疑似窦道或假憩室开口，诊断为CD活动期（A2L3B3p），CD活动指数（Crohn's disease activity index，CDAI）评分为420。

住院期间给予补液，注射用头孢曲松钠联合甲硝唑氯化钠注射液抗感染，由肠内营养粉剂联合流质饮食逐渐过渡到肠内营养混悬液（SP）全肠内营养治疗。考虑患者疾病进展，IFX失效，经多学科联合会诊讨论后调整治疗方案为：乌司奴单抗（Janssen-Cilag International NV，批号不详）260 mg，ivd，此后每8周UST 90 mg，皮下注射。

患者用药4周、8周、12周后来院复查，一般情况均较前好转，大便次数较前减少（每天约1~2次，未再便血），且未再腹痛，第12周患者体重增加至55 kg，部分检验结果变化见表1，粪便钙卫蛋白、CRP等炎症指标和CDAI评分进行性下降，红细胞比容和血红蛋白进行性升高。12周时复查CT提示：盆腔部分小肠、结肠肠壁增厚，未提示肠瘘；胸部CT未见明显异常。随访至12周的体征变化及检验检查结果提示患者对UST有应答。

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  表格1 使用UST前后检验结果

  Table 1.Changes after injection of UST

  

2 讨论

2.1 患者IFX失应答的原因分析及优化治疗方案评价

失应答是指使用某种生物制剂后未能控制疾病活动的现象。通常分为原发性失应答（primary non-response，PNR）和继发性失应答（secondary non-response，SNR）。PNR是指在生物制剂最初6周诱导缓解无效。SNR是指在生物制剂治疗初期有原发性应答的患者在维持缓解治疗阶段出现病情恶化或复发[7]。有研究[5]表明，约2/3的患者由于PNR、SNR或不良反应等停止TNF-α抑制剂治疗。IFX失应答的原因复杂且不明确，可能受性别、年龄、体重指数（body mass index，BMI）、药物谷浓度、疾病活动性标志物(如CRP、粪便钙卫蛋白、白蛋白和疾病活动度评分等)、是否合并肛瘘和狭窄或穿透性病变、是否累及结肠、合并药物及遗传多态性等多种因素的影响[8-9]。患者青年女性，疾病表现包括结肠受累、合并肛瘘及合并狭窄和穿透性病变（肠瘘），治疗前粪便钙卫蛋白水平较高、CRP升高、白蛋白水平较低，血药谷浓度不足，具有多项IFX失应答的危险因素，属于失应答的高危人群。且IFX用药期间临床症状反复，目前疾病处于活动期，结合其临床症状及检验检查结果，符合SNR的表现。

生物制剂失应答从机制上可分为药动学相关失应答及药效学相关失应答，前者主要是由药物清除速率加快使血药浓度低于有效浓度所致，如炎症负荷较高、BMI较大或白蛋白偏低等因素可能加速IFX的清除[9]。药效学相关失应答主要是由于TNF-α抑制剂与TNF-α的结合被阻断或疾病为非TNF-α途径所致。目前国内外指南共识均推荐IFX失应答的患者采用治疗药物监测评估药物浓度和抗药抗体浓度[1, 6, 10]，综合分析失应答产生原因，指导临床决策。本例患者IFX谷浓度不足且抗药物抗体阴性，可考虑强化药物治疗，即增加IFX剂量、缩短给药间隔或联合免疫抑制剂。多项研究[11-12]发现，提高IFX剂量至10  mg·kg^-1或缩短给药间隔至4周或6周是缓解失应答的有效方法，但5 mg·kg^-1，q6w与双倍剂量方案（10  mg·kg^-1，q8w或5 mg·kg^-1，q4w）在提高应答率和维持应答方面无显著差异。此外，联合免疫抑制剂可提高IFX的血药浓度，出现失应答后加用免疫抑制剂，IFX血清水平升高，超过60%患者再次出现临床应答[13]。《中国克罗恩病诊治指南（2023）》[1]建议IFX用于CD诱导缓解治疗时，若无制衡因素，联合使用硫唑嘌呤或甲氨蝶呤（弱推荐）。尽管免疫抑制剂可提高IFX的血药浓度，但研究发现，IFX联合硫唑嘌呤可提高临床缓解率[1]，联合甲氨蝶呤对于提升临床缓解率、CDAI及CRP等指标无显著获益[14]。近期一项在儿童CD患者中进行的研究也同样发现，IFX联合甲氨蝶呤未提高应答率，且未显著改善疼痛及疲劳症状[15]。因此，患者首选IFX联合硫唑嘌呤更为适宜。此外，抗菌药物在pfCD的治疗中也十分重要，有研究表明TNF-α抑制剂联合抗菌药物治疗24周后应答率更高，且多个指南均推荐生物制剂联合使用环丙沙星或甲硝唑 [1, 6, 10]。患者2017年起使用IFX联合环丙沙星栓进行治疗，SNR后行治疗药物监测考虑患者暂未对IFX产生耐药，增加了硫唑嘌呤及IFX剂量（400 mg，q8w）优化治疗方案，治疗方案合理。然而近年患者症状仍反复，此次入院小肠镜提示肛管溃疡形成，结肠可见多发阿弗他溃疡，回盲瓣宽大溃疡形成，轻度狭窄，末端回肠可见多发纵行溃疡，因此考虑疾病处于活动期且再次进展。

2.2 对IFX优化治疗失应答的pfCD患者如何转换治疗

IFX经过剂量优化仍然无法达到pfCD预期的治疗目标时应当转换治疗方案[16]。传统药物治疗pfCD的疗效并不理想，研究[6]表明，美沙拉嗪对瘘管愈合无显著影响，糖皮质激素可能使瘘管复发、恶化甚至增加手术干预的风险。2019年欧洲克罗恩病和结肠炎组织（ECCO）指南[10]强烈推荐IFX用于pfCD；建议阿达木单抗（adalimumab，ADA）可用于pfCD，因其可能在IFX PNR或SNR患者中发挥作用；无充足证据证实UST和维得利珠单抗（vedolizumab，VDZ）在pfCD中的作用。美国胃肠病协会（AGA）临床实践指南（2021）[6]强烈推荐IFX用于pfCD；建议使用ADA、UST和VDZ，但因证据尚不充足，对这3种生物制剂无优先推荐顺序；同时指南指出对IFX SNR的CD患者推荐ADA或UST，可尝试VDZ。《中国克罗恩病诊治指南（2023）》[1]推荐IFX用于pfCD的治疗；建议ADA、UST用于pfCD；VDZ可考虑用于pfCD的治疗。综上所述，除AGA临床实践指南（2021）外，欧洲与中国指南的推荐意见中未明确推荐IFX SNR后应使用何种生物制剂，仅在推荐意见的补充说明中提出ADA或UST可能有效，且均未对IFX优化治疗失应答的pfCD患者应如何治疗做出统一推荐。临床药师查阅文献，结合该患者CD治疗用药史与医生共同探讨其后续诱导缓解的治疗方案。

一项涉及13 222例炎症性肠病患者的真实世界研究[17]发现，若CD患者对一种TNF-α抑制剂失应答时，后续治疗方案更换为非TNF-α抑制剂的有效性高于更换为另一种TNF-α抑制剂，SNR患者中得到了相同的结论；但非TNF-α抑制剂VDZ和UST的有效性无显著差异。一项SEAVUE Ⅲ b临床试验[18]对UST和ADA在中重度活动期CD患者中的作用进行对比发现，第52周时接受UST与ADA治疗的患者临床缓解率（65%  vs. 61%，P=0.42）和内镜应答率（42%  vs. 37%，P=0.35）无显著差异，但接受UST的患者临床应答率、腹痛程度及排便频率显著优于ADA。该研究作者后续对pfCD进行亚组分析，结果发现UST组患者瘘管缓解率为53.8%（7/13），而ADA组患者瘘管缓解率为37.5%（6/16）[19]。近期一项研究[20]对比了TNF-α抑制剂、VDZ和UST治疗CD后腔管狭窄和肛周病变的发生率，结果提示TNF-α抑制剂组与UST组的肛周病变发生率无显著差异，但显著低于VDZ组。一项回顾性研究[21]同样发现，在合并瘘管的CD患者中，与VDZ相比，UST具有更长的手术干预间隔和更低的停药率。因此，综合目前的文献研究结果，UST可能更适用于TNF-α抑制剂失应答的pfCD患者。此外，值得注意的是，Ⅲ期诱导试验和Ⅱ期随机对照临床试验分别提示Janus激酶1（Janus kinase 1，JAK1）抑制剂乌帕替尼和非戈替尼有助于pfCD患者的瘘管缓解，并可缓解肛周疼痛 [22-23]。因此，JAK1抑制剂在pfCD患者中可能具有较好的应用前景，但仍需要在更大的人群中进行验证。部分病例报道发现不同作用机制的生物制剂或JAK1抑制剂联用可用于治疗难治性CD及合并瘘管等并发症的患者[24]，但其收益与不良反应的风险尚需得到更多验证。

本例患者使用IFX后出现SNR，且在优化治疗后疾病仍进展。对于IFX SNR的pfCD患者，现有指南未对UST和ADA做出具体推荐，但结合文献分析，UST有效性可能高于ADA[17-19]，但仍需要大样本的头对头临床试验进行验证；II、Ⅲ期试验提示口服选择性JAK1抑制剂对瘘管型CD可能有较好的疗效，但目前研究数量有限，且非戈替尼暂未在中国上市。因此综合考虑，临床药师协助医生将患者的治疗方案更换为UST，若后续治疗效果不佳可考虑缩短给药间隔[25]或转换为乌帕替尼。结合患者用药史发现患者依从性较差，症状缓解后未规律复查且多次自行停药，且联合硫唑嘌呤及增加IFX剂量后也未规律行治疗药物监测，因此患者在院期间临床药师多次向患者强调用药依从性及定期复查的重要性，若出现发热或其他疑似感染症状时应及时就诊，同时临床药师对患者进行用药教育和不良反应监护，反复强调肠内营养对诱导缓解的重要性，确保临床用药安全有效。患者使用UST后复查，整体情况较前好转。因此，虽然暂未行内镜复查，但患者的临床症状及生化指标均提示其对UST产生应答。

综上所述，本例患者使用IFX后出现SNR，联合硫唑嘌呤及剂量强化后依然失应答。临床药师根据相关指南、文献，利用药动学、药效学、临床药物治疗学等知识分析失应答的危险因素及原因，为临床医师制定后续治疗方案提供用药建议，同时对患者进行疗效和不良反应监护，并根据UST的规范化使用流程对后续的疗效和不良反应进行随访。此外，临床药师在患者出院时对其生活和饮食相关的注意事项进行宣教，强调肠内营养的重要性，使药学服务贯穿患者治疗始终。本次病例分析为早期识别IFX失应答的危险因素、失应答后的优化治疗、优化治疗后仍失应答的方案调整提供了参考与建议，同时有助于临床药师更好地为CD患者提供药学服务，进一步提升药物治疗的有效性及安全性。

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