1例57岁女性患者因银屑病给予司库奇尤单抗注射液治疗，第8次给药后舌背及左颊黏膜出现大面积网状白纹伴充血糜烂，给予糖皮质激素等治疗3周后好转，再次给药后症状加重，诊断为口腔苔藓样药物反应，给予糖皮质激素等治疗8周后好转。患者停用司库奇尤单抗注射液4个月后不良反应未复发。该病例的口腔苔藓样药物反应与司库奇尤单抗注射液的关联性评价为“肯定”，在国内尚未见文献报道。口腔苔藓样药物反应临床表现多为单侧颊黏膜白纹伴充血糜烂，停用可疑药物与局部应用皮质类固醇是目前治疗最有效的手段。

口腔苔藓样药物反应（oral lichenoid drug reaction, OLDR）是指由药物诱发的口腔苔藓样病变，口腔黏膜病损可发生于用药后数日或数月，主要表现为口内多处白纹伴浅糜烂，治疗以停药、局部使用糖皮质激素为主[1-2]。银屑病是一种由免疫系统介导的慢性复发性炎症性疾病，传统药物为环孢素、甲氨蝶呤等，临床效果有限，疾病治疗困难。司库奇尤单抗、依奇珠单抗及瑞莎珠单抗等白细胞介素17（interleukin 17, IL-17）或白细胞介素23（interleukin 23, IL-23）抑制剂类药物显著改善了银屑病的治疗现状，目前已经成为国内外治疗银屑病最有效的药物[3]。司库奇尤单抗作为一种全人源性抗IL-17A单克隆抗体，由于上市时间短，国内外鲜见其致OLDR的报道。本文报道1例司库奇尤单抗注射液致OLDR的病例，结合国内外相关文献，分析不良反应的特点及发生机制，为临床安全用药提供参考。本研究已获得四川大学华西口腔医院医学伦理委员会批准（批件号：WCHSIRB-D-2023-368），并取得患者知情同意。

1 病例资料

患者，女，57岁，因“重度斑块状银屑病10年”，环孢素、甲氨蝶呤等多种药物治疗无效，于2022年5月2日接受标准剂量司库奇尤单抗注射液治疗（300 mg/次，皮下注射，前4周每周1次，此后每2个月1次）。患者既往无明显食物及药物过敏史，无吸烟、饮酒史，否认家族药品不良反应史。前7次治疗使用的司库奇尤单抗注射液均为标准剂量，厂家与规格一致，具体批号不详。治疗期间患者未诉任何不适。2022年11月30日患者第8次皮下注射司库奇尤单抗注射液（Novartis Pharma Schweiz AG, 批号：SDXX3）300 mg，7 d后因“口腔出血疼痛”来四川大学华西口腔医院口腔黏膜病科就诊。镜检显示：舌背中后份见直径约30 mm白色斑纹区，左侧后份可见直径约4 mm的糜烂面；左颊中份见直径约10 mm×2 mm的树枝状白纹区伴充血糜烂。初步诊断为“口腔苔藓样药物反应？”，给予倍他米松注射液1.4 mg、利多卡因注射液2 mg局部注射；复合维生素B片2片，po，tid（连服3周）；曲安奈德口腔软膏局部外涂，tid（连用3周）。治疗3周后患者复诊，口腔黏膜无充血糜烂，舌背及左颊见少许白纹。鉴于司库奇尤单抗注射液治疗后银屑病症状好转，患者继续标准剂量的司库奇尤单抗注射液治疗。2023年1月30日第9次皮下注射司库奇尤单抗注射液（Novartis Pharma Schweiz AG，批号：SHNF1）300 mg，4 d后再次因“口腔出血疼痛”就诊，症状明显较上次加重。镜检发现舌背中份直径约40 mm白色斑纹区伴部分角化，后份直径约8 mm×10 mm糜烂面；左颊黏膜散在多个直径约5 mm~10 mm白色斑纹区伴充血糜烂。为明确诊断以便后续治疗，遂行活检，舌背病损组织病理结果示：黏膜上皮增生，表层过度不全角化，固有层及黏膜下层淋巴细胞弥漫性浸润（图1）。参照改良世界卫生组织口腔苔藓样损害诊断标准[4-5]，结合病因、组织病理、临床表现及治疗反应，依据“用药-停药-再次用药”的经典诊断模式诊断为OLDR。建议患者停用司库奇尤单抗注射液，调整银屑病治疗方案为口服阿普米斯特片。给予吸入用布地奈德混悬液1 mg，超声雾化，bid（用药3 d）；再次给予倍他米松注射液1.4 mg+利多卡因注射液2 mg，局部注射，每周2次（用药2周）；曲安奈德口腔软膏外用，tid（用药5周）治疗。8周后，患者口腔出血疼痛症状等明显改善。停用司库奇尤单抗注射液4个月后患者复诊，口腔黏膜无白纹及充血糜烂，OLDR未复发，银屑病病变持续存在且无明显改善。

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  图1 舌背活检的组织病理学特征（苏木精&伊红染色）

  Figure 1.Histopathological features of dorsal tongue biopsy （H&E）

  注：A：黏膜上皮增生，表层过度不全角化（20×）；B：固有层及黏膜下层淋巴细胞弥漫性浸润（10×）。

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2 讨论

2.1 药品不良反应关联性评价

该患者诊断为重度斑块状银屑病，环孢素、甲氨蝶呤等多种药物治疗无效，采用标准剂量的司库奇尤单抗注射液治疗银屑病合理。患者第8次皮下注射司库奇尤单抗注射液7 d后舌背及左颊黏膜出现大面积白纹伴充血糜烂，停药及局部糖皮质激素治疗3周后，充血糜烂等症状好转。第9次皮下注射司库奇尤单抗注射液4 d后上述症状重现并加重，诊断为OLDR。给予局部糖皮质激素治疗8周后症状明显改善，停用司库奇尤单抗注射液4个月后，口腔黏膜无白纹及充血糜烂。不良反应的发生与司库奇尤单抗注射液使用存在时间相关性，且再次使用后再度发生不良反应。该药说明书中记载的口腔内不良反应包括口腔溃疡、口腔疱疹、口腔念珠菌感染等。患者无其他疾病及合并药物，原发疾病不能解释本次疾病，活检HE染色排除口腔扁平苔藓、口腔白斑病、口腔银屑病等疾病。根据我国《药品不良反应报告和监测管理办法》[6]中的不良反应因果关系评价标准，判断本例OLDR与司库奇尤单抗的关联性为“肯定”。

2.2 司库奇尤单抗引起OLDR的研究现状

引起OLDR的药物种类较多，常见的有抗菌药物、降压药、重金属化合物、利尿剂、抗疟疾药物、非甾体抗炎药、调脂药物、抗焦虑药物、抗惊厥药物等。单侧颊黏膜白纹伴充血糜烂是OLDR主要的临床表现形式，治疗以局部使用糖皮质激素最为有效，效果不佳者可权衡利弊后酌情祛除刺激因素或更换可疑药物。

近年来，随着生物制剂在银屑病治疗中的广泛应用，依那昔普、阿达木单抗、英夫利西单抗等肿瘤坏死因子α抑制剂引起的OLDR逐渐增加[4]。从PubMed、ISI Web of Knowledge、CNKI、VIP和WanFang Data等国内外文献数据库中，搜集到5例疑似司库奇尤单抗诱发OLDR的案例[7-11]，均为国外文献报道，见表1。司库奇尤单抗注射液引起OLDR的患者平均年龄为（57.4±9.91）岁，女性与男性各占2例和3例。OLDR的平均诱导时间为（16.2±11.87）周。最常受累部位为颊黏膜（3例），其次为唇（2例）、舌（1例），临床表现以白纹、糜烂为主。4例患者停药后症状改善，1例患者未停药且症状无改变。3例患者不良反应关联性评价为“很可能”，2例患者分别因未停药及无法排除合并用药的影响，不良反应关联性评价为“可能”。

司库奇尤单抗引起OLDR的机制尚不清楚，目前2种假说较为常见。前者认为OLDR主要由细胞色素酶P450基因变异导致的药物代谢不良造成[12]。后者则认为OLDR属于迟发型超敏反应[2,13]。司库奇尤单抗与自身蛋白结合后形成的抗原使T细胞致敏，再次接触该抗原后，致敏性T细胞成为杀伤细胞或释放淋巴因子从而引发OLDR。该假说亦能解释本例患者第8次使用司库奇尤单抗后才出现OLDR的现象。然而，国外报道的2例疑似司库奇尤单抗引起OLDR的病例[9,11]中，银屑病的治疗方案分别调整为与司库奇尤单抗相同药理作用的依奇珠单抗或瑞莎珠单抗，OLDR未复发，因而猜测OLDR也可能是司库奇尤单抗的特异性不良反应。

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  表格1 司库奇尤单抗注射液引起OLDR文献病例情况

  Table 1.Literature cases of oral lichenoid drug reactions induced by secukinumab injection

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2.3 小结

司库奇尤单抗上市时间短，其已知的不良反应较少，主要包括皮炎、荨麻疹、关节痛、念珠菌感染、口腔溃疡、腹泻等[1,14-15]。本例司库奇尤单抗引起的OLDR在国内尚未见报道。OLDR具有较高转化为恶性疾病的风险，因此，临床诊断、治疗及转归显得尤为重要[16]。患者第8次皮下注射司库奇尤单抗后口腔黏膜才出现白纹伴充血糜烂的症状，临床诊疗时极易忽略其是司库奇尤单抗诱导的药品不良反应。停用可疑药物是治疗OLDR的关键步骤。本文报道司库奇尤单抗的罕见不良反应，提示其用药安全问题应当引起临床高度重视。

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